左炔诺孕酣片溶出度测定方法的建立及上市片溶出度的对比研究

　　左炔诺孕酣片作为速效、短效口服避孕药，应用广泛。19日年由史密斯(Smith)合成， 1971年上市，英、美、法、德、匈、瑞士、欧洲等药典均有收载。该晶质量标准收载入《中国药典)} 2010年版。左炔诺孕嗣用于紧急避孕的效果和安全性已经多项临床试验证实阳，目前在我国已成为非处方药(OTC甲类)。

　　溶出度试验是制剂处方、工艺筛选的重要依据，同时也是剖析固体制剂内在晶质的一种手段。左烘诺孕酣为白色或类白色结晶性粉末，不溶于水，左处诺孕翻片是难溶性药物，中国药典2010年版上却无该品种溶出度的检查方法。为更好地控制产品质量，我们筛选并建立了溶出度测定方法凹，进行了检测方法的方法学研究、对多家上市的产品进行了溶出度曲线的对比研究，对比研究表明不同厂家溶出度的差异性很大，进一步说明了口服固体制剂控制溶出度测定的重要性。

　　1材相与方法

　　1.1材料

　　1.1.1仪器

　　ZRS-8C智能溶出度仪(天津大学仪器厂) I HPllOO高效液相色谱仪(安捷伦公司) I Mettler-AB204电子天平(上海精密科学仪器有限公司)。

　　1.1.2药品与试剂

　　①药品:左炔诺孕酣片，规格: 0.75mg(西南药业、A厂家、H厂家、Y厂家、进口B厂家)。②试剂:乙腊:色谱纯(TEBIA COMPANY，剧C) I十二烧基硫酸锅分析纯(天津天泰) I其余均为分析纯。③对照品:左快诺孕酣对照晶0028-9907(中国生物制品检定所)。

　　12实验方法

　　1.2.1溶出度方法的建立

　　1.2.1.1溶出介质的筛选

　　本晶溶于丙翻，微溶于甲醇和乙醇，不溶于水，因此确定了在其他条件不变的情况下，选择以下三种溶剂作为介质进行筛选:①水，②5%的乙醇溶液，③0.5%十二炕基硫酸锅。

　　操作过程:取左快诺孕嗣片，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第三法)，分别以水、5%的乙醇溶液和0.5%十二烧基硫酸销100mL为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经30、60min时，取溶液2mL过滤，取续滤液20uL注入液相色谱仪，用外标法计算在三种介质中，不同时间左快诺孕翻的溶出量。

　　1.2.1.2转速筛选

　　取左烘诺孕嗣片，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第三法)，以0.5%十二烧基硫酸锅100mL为溶出介质，转速为每分钟50、75、100转，依法操作，经30、60min时，取溶液2皿过滤，取续滤液20uL注入液相色谱仪，用外标法计算不同时间点在三种转速下左快诺孕翻的溶出量。

　　1.2.2溶出度检测方法学研究1.2.2.1检测波长的筛选

　　取本晶溶解稀释至一定浓度在200-400nm扫描，选择有最大吸收且辅料没有干扰的波长作为检测波长。

　　1.2.2.2色谱条件及系统适应性

　　色谱柱:十八烧基硅皖键合硅股柱，流动相:乙腊-水(60 :40），检测波长: 240nm，流速:1.0mL/min。理论板数:按左烘诺孕酣峰计算应不低于2000。

　　1.2.2.3线性及范围

　　精密称取左快诺孕翻对照晶约7.5mg，置100mL量瓶中，加流动相适量，振摇使溶解，稀释至刻度，摇匀作为储备液，分别精密移取储备液适量加0凯十二烧基硫酸锅稀释成表列浓度。按上述色谱条件，取溶液各20uL注入色谱仪，记录色谱图，以进样浓度C(ug/mL)为横坐标，峰面积A为纵坐标，进行线性回归。

　　1.2.2.4回收率与精密度

　　分别精密量取

　　1.2.2.3中的储备液0.7mL、1.0mL、l.3mL置10mL量瓶中(加有按处方比例1片量的空白辅料)，加入流动相超声溶解后，稀释至刻度，滤过，取续滤液各20?L注入色谱仪，记录色谱图，计算回收率,1天内测定5次计算日内变异系数。

　　1.2.2.5溶液稳定性

　　将上述溶液放置2、4、6、8、12h后注入色谱仪，记录色谱图，测定溶液的稳定性。

　　1.2.2.6样品均一性研究

　　取同批样品6片，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第三法)，以0.5%十二烧基硫酸锅100mL为溶出介质，转速为每分钟10畴，依法操作，经Smin、ISmin、30min、4Smin和60min时，取溶液2mL过滤，取续滤液20?L注入液相色谱仪，用外标法计算不同时间左烘诺孕酶的溶出量，根据不同时间的榕出度绘制溶出曲线。

　　1.2.3各厂家左烘诺孕嗣片溶出度对比研究

　　取各厂家左快诺孕酣片，照2.2.4方法操作，根据不同时间的溶出度绘制溶出曲线。根据公式，计算相似因子口。

　　2试验结果

　　2.1溶出度检测方法的建立

　　2.1.1溶出介质的筛选

　　左炔诺孕酣片在不同时间点下三种溶出介质的溶出度结果，见表1。结果表明，左焕诺孕酣片在水中及5%乙醇溶液中60min内溶出度均低于25%，在0.5%十二炕基硫酸销中>95%，故选择0.5%十二统基硫酸销作为溶出介质。

　　2.1.2转速的确定

　　试验结果表明在三种转速的条件下，30min的溶出量均>75%，符合中国药典对溶出度测定的有关规定。考虑到以后上市后工业化生产的实际情况以及中国药典对转速的规定，选用每分钟100转。

　　2.2检测方法学研究

　　2.2.1波长的筛选

　　经200-400nm波长扫描，在240nm波长左焕诺孕躏有最大吸收且辅料没有干扰。

　　2.2.2线性

　　在左炔诺孕翻在3.03-75.8?g/mL的浓度范围内A=7.38+31.67C，r=0.9999，线性关系良好。

　　2.2.3回收率及精密度平均回收率达到99.67%， RSD为0.52%。

　　2.2.4溶液稳定性溶液在12h内峰面积几乎无变化， 12h内溶液稳定。

　　2.2.5均一性考察

　　自制样品采用建立的溶出度测定法测得的溶出曲线见图1。结果表明，采用所建立的溶出度检测方法测定的同批次6个样品溶出曲线相似，表明均一性良好。2.3各厂家样品溶出度对比研究

　　采用所建立的溶出曲线检测方法测得的自制样品、样品Y、样品H、样品A与进口样品的溶出曲线见图2。与进口左烘诺孕翻片对比，自制样品、样品Y、样品H、样品A相似因子分别为80、78、21、16。结果表明，自制样品和Y厂家样品与进口样品溶出相似，而样品H和样品A溶出度显著低于进口制剂，表明其质量显著低于自制样品，Y厂家样品及进口制剂。

　　3讨论

　　本晶规格较小，为0.7Smg，考虑到检测灵敏度，在本研究中，实验者选择小杯法进行溶出度考察，溶剂量为l仙此，能够满足漏槽条件。

　　由于2010年版药典左焕诺孕酣片的质量标准中没有溶出度检查项，而对于口服固体制剂，溶出度是反应其生物利用度的最为快捷的体外指标，也是控制口服固体制剂质量的最为关键的指标。尤其对于难溶性药物，生物药剂学认为，难溶性药物的溶出过程是药物吸收的限速步骤，因此药物的溶出度是控制片剂质量的重要指标之一[句。难溶性药物在制成制剂的过程中，原料的生产厂家、制备的生产工艺以及所用辅料的不同，都可能导致溶出度的差异性，进而影响产品的生物利用度。为了更好地控制和评价左焕诺孕翻片，我们通过筛选建立了溶出度测定方法，并进行了详细的方法学验证，验证结果表明该法科学、合理可操作性强、准确度高能有效反应药品的晶质。同时对上市的多家样品进行了溶出曲线的对比研究。研究结果表明，不同厂家榕出情况不一致，榕出的差异性导致生物利用度的差异性I7]，部分厂家生产的左快诺孕酣片溶出度极低，不能保证其获得理想的生物利用度。为了保证产品质量的稳定性，建议增加对左快诺孕翻片溶出度检测项对己上市产品的监控，充分保证药晶的有效性。

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