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《上海医学》卵巢颗粒细胞瘤的诊疗进展

　　卵巢颗粒细胞瘤(granulosa cell tumours，GCTs)是临床上相对罕见的肿瘤。发病率占所有卵巢恶性肿瘤的近5％，表现为排卵期前颗粒细胞正常的形态、生化特征和激素内分泌特点，如合成雌激素和抑制素。在绝经女性中通常表现为与激素内分泌相关的症状。特别是雌激素过度分泌的症状。GCTs分为成人型及幼稚型，后者仅占所有GCTs的5％。因GCTs发病率相对较低，使得临床上进行随机试验对其治疗效果进行评估受到了一定的限制。关于该肿瘤的分子生物学机制及治疗方案选择的文献报道也很少。本文对GCTs的诊疗进展进行综述，以期为临床诊疗提供帮助。

　　1 诊断主要依赖于临床表现及辅助检查，某些肿瘤标记物的检测在这类肿瘤的诊断及随访中发挥着一定的作用。

　　1．1 临床表现临床表现不一，如：腹痛、腹胀和阴道出血等．70％的患者表现为内分泌激素相关症状。

　　50％的患者表现为绝经后阴道出血。80％的幼稚型GCTs患者表现为假性性早熟。育龄期妇女表现为不规则阴道出血，仅3％的患者表现为女性男性化— —多毛症、月经过少和闭经。绝经前妇女以继发性闭经为始发症状。若患者自己扪到下腹包块并以此为主诉就诊时，肿瘤实体至少已达8 Clll大小．85％～95％的患者接受妇科检查时可及肿物[ 。10％的患者可合并腹水。并发症与其他的卵巢肿瘤相似，如：肿瘤扭转、出血、破裂等，常表现为急腹症、低血压。年轻患者就诊初期常因腹痛易被误诊为异位妊娠。

　　1．2 辅助检查 患者要进行包括三合诊在内的全面体检、盆腔超声及影像学检查。腹盆腔超声有助于检出肿物的大小甚至类型，但敏感度低。CT、MRI在诊断中发挥重要作用。影像学检查肿瘤表现为实性伴有出血、纤维样变，也可表现为囊性或多房性，内有隔膜或实性部分而呈现海绵样外观。T2轴向可表现为大的多房性肿物间有实性部分相连的影像，故而称为葡萄串征(bunch—of-grapes)。出血是MRI检查常见的影像表现。但很少发现与GCTs相关的子宫改变。

　　1．3 病理术前即获GCTs病理诊断的病例极少，但病理分型与治疗方案及预后密切相关。组织学分高分化、低分化及其他类型。瘤细胞排列成弥漫型、岛屿型、梁索型和脑回型。高分化型微滤泡结构显着，30％-50％ 的肿瘤表现为Call—Exner小体，即分布在瘤细胞群中的许多囊性小区，由核碎裂或核固缩形成，瘤细胞略呈放射状排列，胞核中央有纵沟形成，咖啡豆样外观，核沟明显，胞核均一，有丝分裂率低。低分化型分为丝带型(颗粒细胞单行曲折排列)和肉瘤样颗粒细胞增生。但是在恶性变过程中，可以表现为微滤泡型、滤泡型、梁索型、岛屿型中的某一种或多种组织学类型混合存在。

　　1．4 相关分子生物学指标

　　1．4．1 翼状螺旋／叉头转录因子(forkhead activin sighaltransducer。forkhead box L2，FOXL2) FOXL2基因只有一个编码翼状螺旋／叉头转录因子的外显子，是颗粒细胞分化和卵泡发育所必需的，其可能与调控生长分化因子、抑制素及抗苗勒管物质(MIS)的表达有关。FOXL2基因突变的患者表现为睑裂狭小综合征．是常染色体显性遗传病。在女性中主要表现为眼睑缺陷、卵巢早衰。该基因表达缺失或降低的患者肿瘤细胞的分裂更加活跃。更易出现血性腹水，临床分期更趋向于晚期。95％～97％的成人型GCTs患者存在FOXL2基因突变．如FOXL2402C—G突变．因此该基因的表达异常可作为该肿瘤的预后指标。

　　1．4．2 GA -4基因GATA是基因启动子中的一段保守序列．通过与不同蛋白结合调控蛋白转录翻译，从而影响细胞功能及生长。许多研究显示，转录因子GATA一4亦参与卵泡刺激素(FSH)信号通路转导过程。GATA一4通过过度激活B细胞淋巴瘤／自血病一2基因(B—cell lymphoma／Leukemia一2，Bcl一2)及调控肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)影响颗粒细胞的凋亡而参与GCTs的形成．提示GATA可以作为预测这类肿瘤预后的指标。

　　1．4．3 抑制紊 由2个同源亚单位构成，一个是亚单位，另一个是BA或BB，这样就分别构成了抑制素A和抑制素B。随着更年期卵泡的衰退，正常绝经期妇女血清中抑制素A、B的浓度降低，甚至达到监测不到的水平，这为绝经后的GCTs患者血清抑制素监测提供了很好的参考。抑制素A诊断GCTs的敏感度为67％。特异度为100％，而抑制素B分别为89％和100％ ．抑制素B水平在患者出现临床复发前11个月即开始升高。

　　1．4A 神经生长因子(nerve growth factor。NGF)NGF在正常组织中发挥重要的调控作用，其过度表达是许多内分泌及非内分泌组织病变的始动因素。Gar．cia—Rudaz等 。 研究发现，NGF可发动肿瘤坏死因子调控的细胞凋亡信号通路，从而导致卵巢颗粒细胞凋亡，有望成为GCTs诊断的新指标。

　　1．4．5 血管内皮生长因子(vascularendothelial growthfactor．VEGF) VEGF作为肿瘤血管生成中最重要的刺激因子， 已证实是肿瘤侵袭转移的关键因素。

　　Farkkila等[11]研究发现，原发性及复发性GCTs患者均高表达VEGF及VEGF受体一2(VEGFR一2)．且VEGF的表达与肿瘤组织微脉管密度呈正相关。虽然VEGF蛋白表达并不能作为肿瘤是否复发的预后指标，但其在原发性GCTs患者血浆中的高表达提示其有望作为该肿瘤的诊断指标。

　　1．4．6 MIS及其他标记物MIS由生育期的卵巢颗粒细胞表达 通过抑制FSH对卵泡的过度刺激．进而控制优势卵泡的形成。MIS可启动细胞凋亡机制调控细胞增殖过程，但多数GCTs患者表现为低表达。MIS的基因表达与GCTs大小呈负相关。

　　激活物B、黄体生成激素(LH)也作为肿瘤标记物．虽然LH升高在GCTs患者中发生较少．机制也不明确，但可作为术后的监测指标。血清糖类抗原一125(carbohydrate antigen一125，CA125)水平的升高在鉴别卵巢上皮性肿瘤及GCTs中不具有特异性．两者的鉴别在于后者抑制素阳性及上皮膜抗原阴性。

　　2 治疗

　　2．1 手术 手术是首选治疗方式，可明确病理类型、临床分期及肿瘤细胞减灭。肿瘤分期及术后残存病灶大小是影响生存预后的重要因素[53。绝经期患者行经腹子宫及双附件切除术；育龄期妇女如果肿瘤分期明确，肿瘤局限于患侧卵巢不伴发子宫病变，可行患侧附件切除术；Ia期患者可不予后续治疗。

　　最初的治疗是影响复发和生存率的最主要的决定因素，因而行全面分期手术确定临床分期尤为重要。细胞学检查对GCTs预后的重要性目前不如卵巢上皮细胞肿瘤那么明确。虽然首次手术范围目前仍存在争议，尚无统一标准，但许多学者认为保守手术有较高的复发风险，而彻底手术具有较高的生存率。对于术式的选择，美国国立综合癌症网络(National Corn—prehensive Cancer Network，NCCN)指出卵巢恶性肿瘤必须行包括“全子宫、双附件、大网膜切除、盆腔内多点活检、盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫”在内的全面分期手术口 。然而有学者认为。鉴于GCTs系低度恶性肿瘤，罕有淋巴结转移，认为早期GCTs分期手术中行盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫对于肿瘤的复发意义有限，初治患者全面分期手术时可不予淋巴清扫[ 。

　　2．2 化疗 因为该病发病率较低，目前有关高危患者术后是否需要辅助治疗的前瞻性研究仍少见报道，普遍认为肿瘤转移和肿瘤晚期的患者需要辅助治疗。据报道，已研究的许多化疗方案的治疗反应率为20％一100％。GCTs的化疗以铂类为主，联合应用博来霉素、顺铂、依托泊苷、长春新碱、放线菌素一D、5一氟尿嘧啶、阿霉素、环磷酰胺。最近～ 项研究表明。

　　细胞凋亡相关的肿瘤坏死因子及其配体在GCTs的治疗中发挥重要作用，应用顺铂后，这些肿瘤坏死因子及其配体的作用更加显着。

　　2．3 激素治疗GCTs以分泌雌激素等性激素为特征，所以激素治疗方案值得探究。促性腺激素释放激素激活剂、促性腺激素释放激素抑制剂、孕激素、雌激素拮抗剂(芳香化酶抑制剂)可以抑制雄烯二酮向雌酮的转化，推断如果雌激素对肿瘤确有影响，可能并非是其对GCTs雌激素的直接作用，而是作用于肿瘤生长环境，如基质或血管生成。正如其他的卵巢肿瘤，激素替代治疗不可能对GCTs产生不利的效果。4例应用芳香化酶抑制剂(阿那曲唑)治疗的复发GCTs病例，1例完全有效，1例部分有效，4例取得11～53个月的肿瘤无进展期。故而经其他方案治疗失败的GCTs病例，经芳香化酶抑制剂治疗至少可以延长无病生存时间。

　　2．4 分子靶向治疗

　　2．4．1 酪氨酸激酶抑制物受体酪氨酸激酶亚群抑制剂，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻断肿瘤细胞信号转导，从而抑制肿瘤细胞的生长，诱导其凋亡。有报道甲磺酸伊马替尼这一酪氨酸激酶抑制物治疗晚期GCTs复发患者有效．伊马替尼对细胞增殖及生存力有剂量依赖性的抑制作用．提示酪氨酸激酶受体可成为GCTs治疗的靶点。

　　2．4．2 抗血管生长因子血管形成是肿瘤赖以生长和转移的基础，以VEGF／VEGFR通路为主导的出芽式血管生成是最早被认识的肿瘤血管形成方式。抗血管生长因子(贝伐单抗)已用于结肠癌、肺癌、乳腺癌的治疗。Xia等_加 用贝伐单抗治疗GCTs，反应率达38％ ．有效率63％ ，提示抗血管生成治疗GCTs有一定的疗效，有望成为GC％ 治疗新方案。

　　2．4．3 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(the础 alltargetofrapamycin。roTOR)靶向治疗表皮生长因子受体、雌激素受体(ER)等因子可激活磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3一kinase，PI3K)一roTOR一缺氧诱导因子let(hypoxia—inducible factor—l仅，HIF-1信号转导途径，导致HIF—let过表达，HIF—lot与DNA结合调节VEGF等表达，参与肿瘤的恶性转化及不良预后。许多妇科肿瘤的发生涉及roTOR异常激活。雷帕霉素衍生物或类似物，如伊维莫司可下调mTOR信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞生长。目前已有伊维莫司治疗肿瘤的I、Ⅱ期临床试验的报道。Miyazawa等 1]发现，经伊维莫司处理的人腺样瘤细胞系(KGN)细胞株HIF—let、VEGF表达下调。因此，roTOR靶向分子治疗roTOR—HIFla通路激活GCTs有了一定的理论依据。

　　3 复发及随访GCTs的主要转移途径与卵巢上皮性肿瘤相似．可直接播散到卵巢、大网膜、输卵管、盆壁。也可通过淋巴转移和血行转移，但是与转移相关的发病率、死亡率尚未明确。相对于其他卵巢恶性肿瘤，GCTs具有晚期复发的特性。GCTs的直接播散。可能由最初肿瘤病灶和下腹部、盆腔等脏器接触点开始。手术切除卵巢原发病灶后，与原发灶接触部位病灶继续散在缓慢生长甚至取代周围组织器官，但很少发生浸润，这也提示GCTs行全面分期手术的重要性。GCTs复发部位多见于腹盆腔，远处转移很少见．可以出现肺、肝、脑、骨、横膈膜、腹壁、肾上腺的转移．甚至锁骨上淋巴结的转移也有报道。初期手术后的肿瘤复发率估计为18．6％，肿瘤发生转移时间平均为6年。l／3的复发病例发生在初期手术后5年以上，1／5的病例在10年以后复发，有文献报道的最长复发间隔是37年。复发患者的平均存活时间为5年。肿瘤复发可采取手术及术后放化疗。对于复发肿瘤姑息手术和肿瘤减灭术是控制症状和延长生存期的有效方法。虽然顺铂、长春新碱、博来霉素联合化疗(PVB)反应率超过90％，但是相对来说没有足够的合适病例用于研究，目前还不能明确其对长期无病生存率的影响。

　　术后每3个月检查1次，持续2年．此后每4—6个月1次，持续5年，鉴于该肿瘤的晚期复发特性，建议终生随访。保留生育功能的术后随访与此类似。

　　每次随访要进行体格检查、超声、CT扫描、肿瘤标记物检查。据报道， I期GCTs患者的5年生存率为75％～95％．Ⅱ期则降至55％-75％． Ⅲ～Ⅳ期仅为22％-50％ 。

　　4 结语GCTs发病率低，所以临床报道较少，其发生、发展过程及其特异的治疗也不明确。分子生物学的发展提供了一些分子标记物，可以作为预测该肿瘤进展和复发的预后指标。治疗强调手术治疗的重要性，对复发和转移病例更强调综合治疗，分子治疗有望发挥更重要的作用。

　　参本文是节选自《上海医学》的医学论文，感谢你的阅读！

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