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多发性硬化髓鞘损伤的发生机制及a一硫辛酸的保护作用

　　多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是一种常见的中枢神经系统(Central nervous system，CNS)自身免疫性炎性脱髓鞘疾病，以髓鞘脱失、轴索损伤、不同程度的神经胶质细胞增生及进行性神经功能残疾为主要病变特征。目前髓鞘脱失的确切机制尚不清楚，有研究表明 剖Ms存在着自由基产生过多、氧化应激程度增强、脂质过氧化反应及由此引起的髓鞘松散、脱失。脂质过氧化反应在MS的发病中起着重要的作用，尤其在T细胞凋亡和髓鞘脱失方面。一硫辛酸(alpha—lipoic acid，LA)属于维生素B族化合物，具有氧化型和还原型即二氢硫辛酸(dihydrolopoic，DHLA)，DHLA抗氧化性比LA强，被誉为“万能抗氧化剂”，在保护髓鞘脱失方面有着重要的作用 。但是，硫辛酸对于MS长期病程中的髓鞘损伤是否具有保护作用、对髓鞘再生是否具有促进作用及其确切机制目前仍不清楚。

　　本文就MS长期病程中髓鞘损伤的致病机制以及硫辛酸对其髓鞘脱失的保护作用作一综述。

　　一、多发性硬化的临床、病理特征MS是以CNS白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫性病病，但早期也存在轴索损伤，病情反复发作，起病年龄多在20—40岁之间，30岁为发病高峰，女性较男性多见，男女患病之比约为1：2。MS的特点为时间和空间的多发性，病情逐渐进展或进行性恶化，缓解期常遗留不同程度的残疾。

　　MS属于特异性抗原介导的细胞免疫和体液免疫共同参与的CNS自身免疫性脱髓鞘病。其发病机制不清，大多认为是由感染和免疫异常共同作用的结果，部分受遗传和环境因素的影响。应用电镜及免疫组织化学法观察，可见白质髓鞘板层疏松，部分髓鞘崩解形成碎片，长期观察可见有不同程度的髓鞘再生。病变常累及视神经、视交叉、脊髓、脑干、小脑和大脑白质，可见较多形态各异的脱髓鞘病灶。这种程度不完全的髓鞘再生，不论从结构上还是功能上都无法达到正常水平，是造成MS患者神经功能残疾阶梯状恶化的主要原因。因此，促进发生髓鞘脱失的有髓神经纤维能够顺利地修复，进行髓鞘再生，防止轴突继发损伤是将来治疗多发性硬化的关键之一。

　　二、髓鞘和髓鞘碱性蛋白神经纤维根据有无髓鞘分为有髓鞘神经纤维和无髓鞘神经纤维。髓鞘是包裹在有髓神经纤维轴突外面的脂质细胞膜，由髓鞘形成细胞即成熟少突胶质细胞和施万细胞的细胞膜所组成。少突胶质细胞前体细胞的损伤将使脑白质的髓鞘过程改变。髓鞘的各种成分中蛋白质约占22％ ，各种脂类约占78％ 。髓鞘的主要生理功能在于保护神经轴突，利于神经冲动的快速传导，并对神经轴突起绝缘作用。

　　髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)是髓鞘蛋白质的主要成分之一，抗原性强，片段大小在14KD～21．5KD之间，在中枢神经系统(central nervous system，CNS)由少突胶质细胞生成，而在周围神经系统(peripheral nervous system，PNS)则由施旺细胞形成。MBP在髓鞘的产生过程中具有极其重要的作用，具有维持CNS髓鞘结构和功能稳定的重要作用。MBP占髓鞘总蛋白的40％ ，等电点为l2或10．6，其中24％氨基酸为碱性氨基酸如赖氨酸、精氨酸和组氨酸。在CNS髓鞘蛋白电泳中，MBP呈两个高峰，分子量大的为18453 ，小的为13899Ix，可解释MBP蛋白印迹法常有两条带的原因。髓鞘的基本构成成分为MBP和酸性脂质蛋白复合体，在髓鞘外缘，形成稳定的膜状板层结构，保证了CNS髓鞘结构的完整和功能的稳定 。

　　因此，血清、脑脊液及组织中MBP含量的测定可反映脑白质损伤、特别是有无髓鞘损伤的特异性生化指标，其含量的高低在一定意义上反映了损害的范围和严重程度。

　　三、长病程MS中髓鞘损伤的可能机制1．氧化应激反应目前研究。氧化应激在EAE和MS的脱髓鞘损伤中起着重要的作用，过氧化物起着特殊的作用，而少突胶质细胞极易受到氧化损伤。MS发病过程中存在自由基生成增加，氧化过程受到破坏，并由此产生一系列过氧化反应，使髓鞘松散和脱失。研究认为，目前氧化应激在MS发病中起着重要的作用，尤其在使自身免疫性T细胞凋亡和髓鞘损伤方面作用更明显 。Levine等 研究表明，在Ms患者中，存在氧化应激反应，早期即发生活化的小胶质细胞诱导的炎症反应，同时产生大量的活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)，ROS生成增加和／或清除能力降低，由此导致ROS的生成和清除失衡，过量的ROS产生，引起细胞和组织损伤，导致线粒体能量代谢障碍，从而促进脱髓鞘疾病的发生、发展。

　　2．血脑屏障破坏血脑屏障(blood brain barrier，BBB)是大分子物质和炎性细胞进入CNS的解剖和功能屏障，各种破坏因素首先要通过BBB才能引起MS和EAE。由激活的免疫细胞产生的各种活性氧自由基，可导致BBB结构完整性破坏及功能改变，进而促使免疫细胞及免疫因子进入CNS 12]，引起疾病的发生。EAE早期BBB的破坏对疾病的进展起到了关键作用，其渗透性的改变在EAE诱导的脱髓鞘的病因中扮演了重要的角色，这种改变导致炎症细胞及有害因子侵入BBB引起脱髓鞘改变 。

　　3．基质金属蛋白酶的表达水平升高基质金属蛋白酶(matrix matalloproteinases，MMPs)在CNS髓鞘脱失中发挥着重要的作用。

　　MMPs通过破坏基底膜，降解细胞外基质(extracellular matrix，ECM)，导致血脑屏 血神经屏障(BBB／BNB)的开放 。基底膜主要由ECM构成，MMPs是分解细胞外基质的蛋白酶类中最重要的一类，在基底膜降解中起着主要作用，其中基质金属蛋白酶．9(matrix metalloproteinase一9，MMP-9)是基质金属蛋白酶系家族中重要的一员，可降解血脑屏障中基底膜的Ⅳ型胶原及糖蛋白、脂蛋白等，从而导致血脑屏障通透性增加_l7。 。董梅等利用免疫组化染色研究EAE大鼠MMP一2、-9的表达，发现MMP-2、一9在脊膜细胞、炎细胞和内皮细胞内表达水平增高，表明这些细胞可以释放MMPs，通过降解ECM使BBB开放。

　　MMPs促使免疫细胞经BBB／BNB屏障进入神经组织。有研究提示MMP-9可通过降解基质蛋白，进而增加微血管内皮的通透性，同时其降解的基质蛋白片断对炎症细胞有一定趋化作用，最终导致各种炎症细胞及细胞因子穿透BBB基底膜进入中枢神经系统 。故MMP-9被认为是引起BBB破坏、促进炎性细胞浸润以及介导髓磷脂降解和细胞外基质的重要因素 。

　　MMPs促进肿瘤坏死因子一a(TNF—a)等细胞因子的释放。

　　多数研究 证实MMP-9 等多种MMPs可通过蛋白分解作用促进TNF—a等细胞因子的分泌，进而参与MS的发病过程。

　　MMPs直接降解MBP，并且其降解产物可进一步加强自身炎症反应的程度。Chandler等 也证实MMPs(MMP-1，2，3，7，9)均可降解MBP，并且MMP抑制剂可消除降解过程。

　　MMPs释放免疫原肽，促进抗原表性扩散。Giraudon等研究显示星形胶质细胞和活化的T细胞接触后可产生MMPs及TIMPs，进而具有稳定少突胶质细胞表面Fas的重要作用。

　　促进T细胞表面FasL与少突胶质细胞表面蛋白Fas结合，介导细胞毒性作用，最终导致未成熟少突胶质细胞突起结构受损及死亡。

　　4．T、B淋巴细胞的免疫机制特异性抗原诱导的T细胞反应、活化的巨噬细胞和小胶质细胞的产物诱导的自身抗体可能参与免疫反应，导致脱髓鞘疾病的发生。EAE大鼠免疫诱导后MBP作为自身抗原，引起T细胞活化，致敏T细胞直接攻击自身髓鞘蛋白中的靶点，对髓鞘产生破坏作用，引起脱髓鞘。MBP作为自身抗原还诱导了B细胞的克隆扩增，表达效用功能，产生MBP特异性抗体，通过抗原-抗体反应造成髓鞘破坏。此外，髓鞘可以被激活的巨噬细胞的毒性产物及激活的补体系统等破坏。因此，免疫损伤在CNS炎性脱髓鞘损伤中也发挥着重要的作用。

　　5．一氧化氮(nitric oxideNO)的作用MS脱髓鞘病变活动区浸润的巨噬细胞可产生大量的NO，引起脑和脊髓的髓鞘破坏。NO还有免疫细胞介导的细胞毒性作用，对少突胶质细胞具有细胞毒作用，使其形成髓鞘障碍 。目前研究 表明NO可能具有双重作用，NO既是EAE发病的必要因素之一，又可以通过其免疫调节活性的作用而对EAE有保护作用。

　　6．其他因素如离子通道异常、兴奋性谷氨酸的毒性作用等也对髓鞘产生直接或间接的损伤作用，引起脱髓鞘疾病的发生。

　　四、一硫辛酸的药理特性及对MS防治机理LA是由Reed于1951年从猪肝脏中提取出的一种维生素B 族化合物， 化学名二硫戊环一3一戊酸(1，2-dithiolane一3一pentanoic acid)，相对分子质量为206．33，分子式为CH0S。LA参与能量代谢，主要以化合物的形式广泛存在于所有种类的真核细胞及原核细胞 ，在丙酮酸脱氢酶、a一酮戊二酸脱氢酶中起辅酶作用，能够清除自由基、增加体内其他抗氧化剂水平、降低炎性标志物水平和改善内皮细胞功能 ，能促进和改善氧化磷酸化和线粒体呼吸，提高线粒体功能 ，减少细胞凋亡的发生。LA还可以减轻髓鞘的吞噬。目前，LA在抗氧化、免疫调节、糖代谢等方面的作用已经引起人们的高度关注，并且已被用于治疗糖尿病肾病及糖尿病周围神经病患者的临床工作中 ” 。

　　研究报道LA对MS和EAE的发病也有一定的干预作用，推测其作用机制可能有以下方面。

　　LA及其DHLA在体内可自由通过BBB，发挥抑制或清除神经系统中有害的NO和ROS，从而减轻或保护Ms和EAE对中枢神经系统的损伤。

　　Marracci等 发现IA和DHLA都能通过减少自身免疫性T细胞向脊髓病灶部位的迁移而起到治疗作用。Schreibelt等 进一步研究发现LA在抑制单核细胞的转运过程的同时，对稳定和保护BBB结构的稳定也有一定的作用。此外，Hen—driks等报道LA能通过抑制RhoA的激活，进而达到稳定肌动蛋白的细胞骨架的作用，维持BBB的完整性。因此保护BBB可能会对MS的髓鞘损伤起到一定的预防和保护作用。

　　LA可以阻止CNS上皮细胞表达细胞间黏附分子一1(ICAM-1)和血管内皮细胞间粘附分子(VCAM一1)，阻止T细胞入侵。Chaudhary等 发现LA可通过抑制ICAM-1和VCAM一1的表达，阻止T细胞的浸润，抑制炎症扩散等。

　　有研究 发现硫辛酸可降低细胞从转铁蛋白摄人Fe的量，促进Fe在该蛋白的结合 ，减弱了细胞质内Fe的反应性，降  低Fe诱导的氧化反应对细胞的损伤。硫辛酸可以和锌离子结合阻止其与MMP-9结合，从而降低MMP-9的活性。另外，硫辛酸及其DHLA能保持半胱氨酸73(Cys73)的还原状态，从而灭活MMP-9的表达状态。

　　LA能够再生其它内源性抗氧化剂，如维生素E、维生素c、辅酶Q10、谷胱甘肽(GSH)等 ，进一步增强机体的抗氧化能力。Shila等 研究发现硫辛酸是GSH中巯基(SH)的亲核基团，能阻止GSH在解毒过程中被ROS氧化为氧化型谷胱甘肽(GSSG)，并能持续提高GSH还原酶的活性。但是，抗氧化作用是硫辛酸最重要和最强大的功能，也是保护中枢神经系统免受损伤的重要基础。

　　综上所述，脱髓鞘机制之间相互作用、相互影响及相互转化十分复杂。一硫辛酸通过它超强的抗氧化能力和免疫抑制作用抑制有害物质对血脑屏障的破坏，减少促炎因子进入CNS实质，保护髓鞘免受损害，促进损伤的髓鞘再生，对MS的髓鞘损伤起到重要的保护作用，可以作为治疗MS的有效药物之一。

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