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中成药制剂有效期研究进展

　　本文是一篇专业的医学论文，主要是关于中成药制剂有效期研究进展，详情请看下面的介绍。

　　中成药的有效期是与稳定性密切相关的。中成药稳定性是评价质量优劣的重要指标之一．是核定中成药使用期的主要依据．是保证药品使用安全、有效的主要因素。研究药物的稳定性，对确定合理组方，生产工艺的设计、包装贮存条件和使用期等都很重要。下面就十余年来有关中成药稳定性方面的研究情况作一介绍并探讨预测中成药有效期的方法。

　　一、十余年来中成药稳定性研究情况概述

　　1．中药液体制剂的稳定性中药制剂稳定性的研究工作是先从液体制剂开始的．且多为单方制剂。归成等人最先报遭了威灵仙注射液中原白头翁素稳定性的研究情况，对恒温加速试验数据处理后，认为原白头翁素的化学动力学为一级反应，预测有效期t为2．3天．经考查，pH、温度、光线，添加剂等因素对原白头翁素的稳定性均有影响，并据此提出了控制威灵仙注射液质量的措施。肖宏安等人采用1O0°C加速试验的方法．考查了不同pH值对黄芩甙水溶液稳定性的影响，按一级反应公式计算出反应速度常数K，以1K对pH作图，求出黄芩甙水溶液稳定的pH为425唐明珠等人通过对光和热对抗癌药喜树碱稳定性的影响的研究”，建议喜树碱及其注射液的生产、贮藏及测定时应注意避光。刘云芝等人采用恒温加速法探讨了天麻注射液的变色规律和含量变化的规律。结果天麻素含量下降在97．8％至85％范围内既是零级反应．也为一级反应，他们采用多种方法求得变色过程注射液中天麻素降解的活化能基本一致，证明变色规律服从威布尔分布，经测定，注射液色泽呈微黄时透光率为96嘶。此液的含量仅较原液含量降低2．33，作者认为此透光率可作为该注射液不合格限度毛果芸香碱滴眼剂为眼科缩瞳剂，温绍华采用温度指数法．选用100°C及82．1°C进行加速试验㈣，结果毛果芸香碱滴眼剂在pH6．5、室温25°C只能保存一个月，但在冰箱内4°C有效期可增加到8个月左右，说明pH一定时，温度对它分解速度影响很大。桂小贞等人考查了不同温度、不同p对五味子油乳粒径的影响及加热100°C时其吸收度变化，并根据Arrhenits公式计算了82．1°C及1O0°C分散状态改变lo嘶所需的时间。结果认为pH是影响该乳剂稳定性的重要因索．pH4．30～5．2O阋乳剂处于最稳定状态。该乳剂分散性变化符合一级反应，室温下分散性变化10％须22年，和留样观察结果基本一致。灵芝蜂皇浆为蜂乳制剂，在贮存过程中会出现絮状沉淀和絮状分层而影响质量，林继晓等人通过实验”，认为空气氧化加速絮状分层，电解质也可促使其凝聚，在分析了对稳定性影响的多项因素后，采用正交试验进行方差分析，确定了合理的生产工艺。夏开元等人以黄芩甙为指标，用恒温加速试验法对菌栀黄注射液的有敢期进行了预测结果t为二年，与留样观察结果相近黄芩甙分解活化能为26．5kCal／M与文献药物曲型活化能值(3okCal／M)相近。尹德润等人对不同pH的板蓝根注刺液进行恒韫加速试验，以间接碘量法进行含量测定I目]有效期预测结果是pH5．8的注射液其t为15．3个月，pH6．28的注射液t为6．3年，pH6．61的注射液对热甚稳定，因此认为板蓝根注射液的pH应在6以上，质量标准以定6～7为宜。柴胡注射液有效成分是挥发油，挥发油中主要含柴胡醇。邓晴等人以柴胡醇的含量变化为指标，用经典法考查了柴胡注射液的稳定性，结果确认其降解反应基本符合一级反应．预测其在25’C含量下降10％的时间约为I．4年金银花露在生产过程中往往由于处理欠妥，在保存期闻产生沉淀，而导致其特殊香睐减弱或消失，影响药效。为此许天荣等人探讨了pH、防腐剂对金银花露稳定性的影响，结果提示，金银花露在pH不太于3．7时较稳定，pH值愈高，产生沉淀愈快。故建议生产时金银花蒸馏液pH控制在pH3·5～3．7为宜。另外防腐剂苯甲酸钠对金银花露的pH有影响而导致成品稳定性差，应选用苯甲酸或山梨酸，尤以山梨酸为佳。

　　吕方军等人采用经典恒温法，将银黄注射液加速破坏后，稀释点样，薄层分离后，直接扫描测定绿原酸和黄芩甙的含量变化，预测了其稳定性和活化能，实验测定银黄注射液的有效期为两年．与留样观察结果相近．朱祯禄等人通过对参麦注射液中总甙糖量变化的测定，用化学动力学方法确定参麦注射液的有效期为87年。子喜水等人选择撮适宜的苦参总碱注射液的pH条件，采用台阶升温法预测其有效期一，通过测定升温过程中总碱含量的变化，计算出苦参总碱注射液的有效期为3年。赵仁泰以丹参注射液主要有效成分丹参素的原儿茶醛为指标薄层扫描法定量采用经典恒温加速法和初均建法预测丹参注射液的有效期，结果两法测得数据接近。李玉纯等人采用活化能估算法，选择的指定温度为60°c，将六合定中日服液在冰箱中保存三周，然后测定其淀粉酶的含量，结果制剂浓度没有下降，由此预测六合定中口服液两年内很可能是稳定的“”。

　　姚松林等人用初均速法预测了抗腮腺炎注射液中主要成分绿原酸的稳定性，结果得到t为1．11年，根据回归方程算出反应的活化能与文献中药物典型活化能很接近。张纪立等人采用经典恒温法对绞股蓝总甙口服液的稳定性为进行了加速实验观察，结果表明该制剂的有效期为4．69年。

　　2．中药固体制荆的稳定性固体制剂一般比液体制剂稳定，但也存在不稳定的问题。其试验方法多与液体相同。胡良才等人较早地报道了人工牛黄中胆红素稳定性的研究结果。他们采用恒温加速实验，测得数据按Arrhenlus规律回归计算得出活化能为28．2aKCaI／M，干粉储存期t。为l4年，与实验情况相符，任日君等人以芍药甙为指标采用薄层扫描、怛温加速实验法预测了肝康冲剂有效期9为3．4年，与留样观察结果基本一致。牛黄解毒片为常用中药片剂，李根娣采用简便恒温加速试验法，以片中黄芩素和总蒽醌为指标．测定吸收度，求出相对含量，预测出有效期结果黄芩索和蒽醌在室温下的t分别为631天和398天文章中提到作为复方制剂除黄芩、大黄外，对其他成分的稳定性和各成分之间是否存在相互反应问题，有待进一步的探讨。为考查中药片剂的裂片问题．丁巍等人参照国内外较普遍采用的加速试验条件．制定出温度37±1°C．相对湿度为87％～92％的实际加速试验条件，对易裂的中药片剂的产品进行加速老化实验，将样品不封盖，裸露于泼环境条件下，间隔24h观察样乩袭Ⅻ变化情况。结果随着片子抗老化性能的提高，其样晶的开裂百分比总的趋势是下降的，但品种与品种之问由于内在性质的不同存在着显着性差异。抗炎1号栓剂是用药，曲英利等人采用恒温加速试验的方法对该栓剂中黄芩甙的有效期进行了预测1．7为2年。银屑净贴膏主要成分为喜树碱，甘绍虞等人报道了其稳定性考察结果：当温度升至50°c时，喜树碱含量随时间延长而下降．70°C下降速度更快；用二点法计算．预测银屑净贴膏主药喜树碱的t为2.1年。刘汉清等人采用恒温加速试验法，对首乌片的稳定性进行了实验研究，实验数据经统计学处理及作图法求算．在室温条件下，以总蒽醌为指标．酋乌片有效期约为208天。同时作者还就不同批号首乌片的稳定性进行对比研究，结果各批号间原料中总蒽醌的含量有一定差异，园影响因素较多，所以中成药有效期的预测难度很大。小青龙冲剂是麻黄为主的中药复方制剂，郎朗等人采用经典恒温加速法对小青龙冲剂的室温贮存期进行了预测通过对麻黄碱加热前后含量变化的数据计算表明小青龙冲剂可稳定地贮存1、7年，与留样观察一致。王建明等人应用动力学原理对扩冠冲剂进行加温加速实验，并选择总黄酮为指标考察本品的稳定性．推算出有效期达8年之久。但冲剂的稳定性受水份影响很大，如果同时考虑温度和水份的影响，上述有效期就会缩短。徐凯建等人采用高效液相色谱法测定抗衰灵中的大黄素、槲皮素及二苯乙烯甙的含量，用恒温加速试验法对复方中药抗衰灵固体进行了稳定性研究，结果表明，在室温25C°相对湿度84面条件下，以大黄素为标准有效期为二年檐I皮素为标准有效期为2．8年：以二苯乙烯甙为标准有效期仅有27天。作者指出，中药抗衰灵含有七喙巾药材具有较显着的降血脂抗衰老作用，其作用机制非常复杂。二苯乙烯甙的衍生物具有降血脂作用，但二苯乙烯甙的热稳定性差，有效期仅27天，对其在室温下的稳定性及二苯乙烯甙的降解对抗衰灵药理作用的影响，有待于进一步研究。崔目生等人应用恒温加速法，选择士的宁含量为指标考察了疗毒丸的稳定性。推算出有效期约达九年。张卫星等人应用加温加速实验法，对冠舒片的稳定性进行了实验研究．经化学动力学分析，在室温下，以总黄酮含量为指标，预测冠心舒片的有效日为99．6年。赵荣春等人对复方雪莲胶囊稳定性进行了研究。结果表明复方雪莲胶囊中总黄酮含量受水份、光照的影响下降。在水份和光照影响下总黄酮的降解模型符台一级和零级动力学模型，因此在生产过程中应控制环境的相对湿度和胶囊粉的含水量加速试验表明，本品室温贮存期为2年。双黄连气雾剂是根据中医中药理论由双花、黄芩、连翘三种中药加抛射剂配制而成的，徐凯建等人采用高效液相色谱法测定丁其中绿原酸与黄芩甙的含量，应用恒温加速实验法探讨了双黄连气雾剂的化学动力学过程．预测了其有效期以绿原酸为标准t为1．35年，黄芩甙为标准其t为1．49年．实验结果与留样观察基本一致。周莉玲等人采用热加速法对脑力宝素丸进行逸散动力学研究，通过对其中挥发油含量变化规律的研究，预测脑力宝素丸中挥发油露放有效期为209．5天，提示含挥发油的中成药贮存不当，挥发油可能逸散损失而影响疗效，但若包糖衣瓶装密闭时，其稳定性将大大提高。丁青龙等人采用恒温加速试验法，对复方丹参片的有效成分原儿茶醛和丹参酮进行了测定，结果经统计学处理和作图法求算在室温(25℃)条件下，以原儿茶醛为标准，有效期为3．73年，以丹参酮为标准，有效期为0．53年。为了研究降脂新药复方大蒜油胶丸的稳定性，徐淑卿等人依据化学动力学原理，采用恒温加速处理样品后用气相色谱法测定其主要有效成分大蒜素含量，根据数据处理结果，预测了复方大蒜油胶丸的为3年。五仙回春腔囊系在古方五子衍宗丸的基础上加淫羊藿组方制剂而成，蔺件贵等人采用经典恒温加速实验方法研究了五仙回春胶囊制剂的稳定性亡，结果表明，在室温25℃条件下，以淫羊藿甙为指标有效期为3．84年，以磷质为指标有效期为0．29年；同温条件下湿度增大．反应速度加快。徐凯建等人报道，湿度是影响固体稳定性的主要因素之一，他们在室温25℃．相对湿度84铀的条件下，采用恒温加速法对六昧地黄汤块冲剂的稳定性进行了研究，结果表明，以丹皮酚为标准有效期为166天，以熊果酸为标准有效期为5．8年。夏新华等人采用初均逮法预测了复方虎耳草片中主要成分岩白菜素的热稳定性，选择了4个温度进行恒温加速试验，用紫外分光光度计测定了片剂中岩白菜索的含量变化[跏，结果表明，在室温条件下，该片剂以岩白菜索为标准的有效期为82年。蒋孟良等人利用经典恒温加速法，考察了麻仁软胶囊的稳定性”，他们以大黄总蒽醌的含量为标准．求得本品室温下的有效期为2．13年，与徐氏报道相吻合。张根发等人采用37°C恒温加速法，经兰个月加速实验结果表明，茵桅黄冻干粉针随着时间的延长，其色泽逐渐加深，但外型基本不变，水溶解后药液pH值虽有下降，但澄明度良好，且黄芩甙含量基本无变化通过实验对比，得到茵栀黄粉针比水针稳定的结论。许保军等人以养血止痛丸中主要成分隐丹参酮和丹参酮IIA为指标，采用薄层扫描法定量，初蟾速法预测有效期，结果若以隐丹参酮为标准t为2．35年，以丹参酮IIA为标准，则t为1．8年。

　　中风防治片是由多种中药组成的复方制剂，商丽华等人采用恒温加速试验法，对中风防治片有效成分大黄素的稳定性进行了实验研究，数据经统计学处理，在室温(25°c)条件下以大黄素为标准，中风防治片有效期约为3．64年。丁青龙等人以柴酮片中所含黄酮类成分为测定指标，采用恒温加速试验法予测其有效期，推算出在室温条件下，t为4．11年综上所述，中成药制剂稳定性的研究工作近年来有了一定的进展，已由初时的液体发展到固体制剂、半固体制剂；由单一剂型发展到多种剂型。但是，有些问题仍需进一步探讨，中药有效期的预测方法还需进一步的完善二、中成药制有效期璜测工作存在的问题药物有效期的预测工作开展虽已有40多年的历史，国内外也发表了大量的研究文献，提出了多种预测方法，但遗憾的是所有发表的成功之作还要在留样观察之后才能宣称这次预测工作的可靠性，留样观察是唯一的证实手段。很多业已发表的中成药制剂稳定性研究的文献中，并未出示留样观察之后测定结果，而单以测得的药物的活化能与典型活化能相比差别不大来判断此次预测工作的成败恐怕是失之偏颇的。

　　1．以ArrheniuS套式为理论基础的加速法的局限性经典的加速法及后来进一步推导发展的多种变温加速方法都是根据Arrenis公式设计的。它需要满足一个前提条件：即在各不同测试温度下，药物的化学变化不笈生反应级数的改变。中成药制剂本身就是一个很复杂的系统，温度的改变有可能引起反应机制的改变。日本的OkusaN已经发现并证明了这种偏离的存在(它的存在使有效期预测失误

　　2．某些用经验套式作外推求有效期的方法是缺乏保证的当Arrhenas公式的局限性被发现之后，LordlNG等人建议直接用经验公式来推求有效期，他们认为在制剂的含量下降到法定所允许的限度之前(即含量大于9O％标示量)，可以不考虑温度所引起的反应级数的改变，因为是处在药物分解的初始阶段零级反应，一级反应和二级反应的浓度～时间曲线图形是十分接近的，都按一级反应计算不会导致过大的误差，也可以直接用不同温度的t对,／T做图，外推求室温的t或用分解初期的平均反应速度代替t来推求有效期。

　　这些方法的缺点是无法估计分解初期反应级数间存在的误差将会造成多大的有效期误差，因为三种不同级数的初期分解曲线只是接近而不是重合。而不同品种的制剂不同的偏离程度也是事先无法估计的，这种理论上的误差也和实验误差一样对测试结果的准确性造成严重影响，所求得的有效期是缺乏保证的。

　　3．剥定误差所造成的影响太大魏树礼等人用统计学的方法来求测有效期的可信限，如所用的显着性水平为5，即在20次实验中有可箭有一次的实测值不落在可信限之间。有效期为3．2年，而可信限在2．84～3．57年，相差0、73年如果将显着性水平提高到99％，那么可信限变为2．63～3、72年，相差1．09年，由此可见实验误差对预测结果的影响是相当大的。

　　三、中药制剂有效期预测方法的探讨巾成药的化学成分复杂，大多数药物的体内过程不十分明确，因此确定中成药有效期的预测方法较为困难。《新药审批办法》中有关中药稳定性考查方法是：在37～40°C相对湿度75师的加速试验条件考察三个月即1、2，3月。如果结果稳定，可认为样品二年内稳定，但必须进行留样观察，结果以后者为准。

　　国内学者曾对中药有效期的预测方法进行过探讨，主要有两种方法。一种是利用加速实验法，中药制剂中主药的有效成分的含量变化为指标预测有效期；另一种方法是将药物用加速实验处理后，利用药理学方法反复进行药效检验，药效即将丧失时制剂中某一成分的含量为下限，再利用加速实验法以该成分的含量变化为指标预测有效期。但上述方法仍存在较明显的缺陷。中药本身所含的单一成分与其复合成分的药效不尽相同，复方制剂的药效也不是各单一化学成分的加减，而有更为复杂的作用机制。从所报道的文献也可看出，对同一制剂，由于所选化学成分不同，测出的有效期也明显不同。

　　针对所出现的问题，霍艳玲等人指出，利用药理学方法确定中药及其制剂的药效、毒效强度随贮存时间的变化是解决中药及其制剂有效期的客观方法，寻找药效，毒效与时间关系可有两条途径，一是留样观察法，另一种途径是加温加速实验法留样观察需时较长，虽然得出的结论客观实际，但也只能作为一种参考方法加温加速实验方法可按下列步骤进行1)求出药物的药效及毒效强度随时间变化的规律首先求出药物的药效强度及毒效强度，做出药效及毒效曲线，并以此作为该药的药效及毒效的原始强度。进而利用药理学方法求出各不同温度下的药效及毒效曲线。求出药效及毒效随时间变化的速度。利用各个温度下测得的药效与毒效强度与原始强度的差豫以该温度下的放置时间，即可求出该药物的EDs。及LDo变化的平均速率，然后将各个温度下lED及LD。的平均速率的对数值和与之相对应的温度作图，从图上求出室温下药物的ED5口及LD5随时间变化的平均速率。关于中成药有效期的研究，目前在我国还刚处于起步阶段，已远远落后于迅速发展的中药事业，在许多方面尚需做更多的工作，期待着我们药学工作者在中药有效期的研究中取得突破性的进展。

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