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肿瘤转移抑制基因BRMS1的研究进展

　　本文是一篇专业的医学论文，主要是关于肿瘤转移抑制基因BRMS1的研究进展，详情请看下面的介绍。

　　转移是导致肿瘤患者死亡的主要原因，其过程包括肿瘤细胞的移行、扩散、浸润及在转移部位的生长等。阻断以上任何一个环节，转移都将停止。与肿瘤转移相关的基因分为转移促进基因和转移抑制基因。肿瘤转移抑制基因是指抑制肿瘤细胞转移而不影响原发肿瘤生长的基因，其中的乳腺癌转移抑制基因1(breastcancermetastasissuppressor1，BRMS1)近年来备受关注。

　　1BRMS1的发现2000年serai等将新霉素标记的人正常11号染色体导入具有转移能力的人乳腺癌细胞MDA—MB-435中，发现细胞的转移潜能降低了70％～90％，而肿瘤本身生长不受影响。用差异显示法比较MDA—MB-435细胞与新霉素标记的l1号染色体转染的MDA—MB-435细胞的mRNA，发现了一个2BRMS1的结构、功能和生物学特性BRMS1基因全长约7kb，定位于人染色体11q13．1一ql3．2，其cDNA全长1485bp。

　　BRMS1基因具有长度为741bp的开放阅读框(核苷酸122—862)，由l0个外显子和9个内含子组成(第1个外显子不翻译)，其第1个内含子中有许多重复序列，包括Line／L2、AluSc、AluJo／FRAM以及(TG)n的简单重复。上游区有很多调控元件，包括GATA1、CREB、GATA一2和CdxA，但是没有TATA盒，表明BRMS1的转录不依赖于TATA盒。

　　BRMS1基因编码一个由246个氨基酸组成的蛋白质(蛋白分子量约28500)，该蛋白主要定位于细胞核，有2个环一环基序(氨基酸51—81、147～180)和几个不完全的含锌指的亮氨酸拉链基序(氨基酸67～88、131—152、138～159、153—174和160～181)，在氨基酸243—246处有1个潜在的内质网保留序列，并具有多个磷酸化位点，还包含2个核定位序列(氨基酸198～205和239～245)，但无信号肽序列，在BRMS1蛋白内的4个丝氨酸残基不参与蛋白内或蛋白间二硫键的形成，提示BRMS1可能是通过调控转录来抑制转移。

　　BRMS1基因cDNA序列与数据库中已知的基因、EST和蛋白序列没有明显的同源性。

　　3BRMS1与多种肿瘤的关系及临床意义

　　3．1乳腺癌2004年，Cicek等发现转染BRMS1使高转移性乳腺癌细胞MDA—MB-435的转移潜能降低50％一90％。进一步研究发现，BRMS1表达不影响乳腺癌细胞粘附到细胞外基质成分的能力及肿瘤细胞体外生长能力、基质蛋白水解酶和乙酰肝素酶的表达，也不上调其他转移抑制基因的表达，说明上述环节可能不参与肿瘤转移的抑制。Hurst等l3对同源的代表乳腺癌演进过程的几个细胞系：正常乳腺上皮细胞系MCF10A、癌前细胞系MCF10AT、原位导管癌细胞系MCF10DCIS和转移性癌细胞系MCF10CAa．1及MCFIOCAd．1中的BRMS1mRNA和蛋白进行检测，结果表明BRMS1蛋白在各种细胞中均有表达，说明单纯依靠BRMS1蛋白的表达不足以阻止转移的发生，需要与其他蛋白的相互作用。

　　BRMS1对乳腺癌患者的临床重要性尚未明确，还需更多证据证明它是乳腺癌的一种预后指标。Zhang等采用RT—PCR法检测161例浸润性乳腺癌BRMS1mRNA的表达情况，发现BRMS1mRNA在50岁以上、肿瘤直径<2cm或PR阳性及HER一2阴性的患者组织中高表达；BRMS1mRNA表达与腋窝淋巴结转移和组织学分级无关；BRMS1mRNA高表达的患者比低表达者的预后好；单因素和多因素预后分析表明，BRMS1mRNA表达可以作为乳腺癌患者无病生存的独立预后因子。Hicks等研究发现，BRMS1蛋白表达与乳腺癌患者的无病生存期无关，但当患者按ER、PR阴性或HER一2阳性分层后，BRMS1蛋白表达下调和无病生存期的缩短明显相关。因此，BRMS1与其他预后指标联合使用可用于患者的分层分析。然而Lombardi等研究发现BRMS1高表达与乳腺癌公认的预后因子无关，但与无病生存期和总生存期缩短有关。因此，原发乳腺癌中BRMS1高表达提示预后不佳。Kelly等研究表明BRMS1mRNA在正常乳腺组织、原发乳腺癌组织及其淋巴结转移组织中表达水平相似，提示BRMS1并没有抑制乳腺癌细胞发生局部淋巴结转移的作用。Frolova等研究发现BRMS1的缺失与ER阴性乳腺癌的高增殖率有关，但不是独立的预后指标。由于缺乏有效的定量方法和对BRMS1mRNA和蛋白水平表达模式的认识，目前对以上临床研究结果之间矛盾的原因仍不清楚。

　　3．2黑色素瘤Li等采用免疫组化法检测41例发育不良痣、90例原发黑色素瘤及47例黑色素瘤转移灶组织中BRMS1的表达，结果显示黑色素瘤转移灶组织中BRMS1的表达比原发黑色素瘤或发育不良痣明显降低。BRMS1表达与黑色素瘤患者的5年生存率密切相关，多因素预后分析显示，BRMS1是黑色素瘤患者的独立预后因素。Slipicevic等发现与黑色素瘤的转移灶相比，原发黑色素瘤核内BRMS1的表达明显增加；原发黑色素瘤核内BRMS1表达与黑色素瘤厚度的增加及无复发期的缩短相关，胞浆内BRMSI表达增加与黑色素瘤的厚度和溃疡呈负相关，且与无病生存期延长相关。

　　3．3非小细胞肺癌(NSCLC)Smith等?研究表明，BRMS!

　　抑制NSCLC细胞系H1299的迁移、侵袭以及肺和肝转移，但不影响原发肿瘤生长。在NSCLC组织中，BRMS1mRNA和蛋白水平与相邻非肿瘤性肺组织相比明显降低，且在鳞癌中的表达低于腺癌；BRMS1在肿瘤组织中的稳定表达能改善患者的生存。因此BRMS1作为转移抑制基因，可能是NSCLC的预后指标。Yang等”通过对325例NSCLC患者的研究发现，其中152例(46．77％)患者BRMS1基因有甲基化，BRMS1甲基化的患者BRMSImRNA表达降低；BRMSImRNA高表达的患者有更高的生存率，多因素分析发现BRMS1启动子甲基化与不良预后相关，BRMS1启动子甲基化患者的无病生存期往往更短。

　　此外，尚有研究表明BRMS1在抑制卵巢癌、鼻咽癌及肝癌等恶性肿瘤的转移中均有一定作用。

　　4 BRMS1的作用机制肿瘤转移是一个多步骤的过程，每一步都要求多种基凼的协调表达。BRMS1抑制级联反应中的多个步骤，从而影响肿瘤相关蛋白的表达。见图1。

　　4．1恢复细胞间隙连接通讯(GJIc)缝隙连接由一种称为Connexin(Cx)的蛋白质构成，它允许细胞间小分子代谢产物和第二信使直接交换，从而使组织中的细胞活动可以同步化。G．1Ic在体内广泛分布，维持机体内环境的稳态。当GJIC的交流途径受损时，可能促进肿瘤细胞的转移，从而促进肿瘤在某一特定阶段的生长。Saunders等用BRMS1cDNA转染具有转移能力的人乳腺癌细胞MDA—MB-435发现，GJIC恢复正常，并使cx组成发生了改变，即MDA—MB一435细胞表达BRMS1后，间隙连接蛋白Cx43表达升高而Cx32表达下降，从而使间隙连接表型更趋向正常乳腺组织。

　　同样，BRMS1在人黑色素瘤细胞系C8161．9细胞中的再表达也有助于形成有功能的同型间隙连接。转染BRMS1的MDA—MB-435细胞能增加同型GJIC，但并没有影响与人成骨细胞株hFOBs之间的异型交流J。这表明由BRMS1介导的同型和异型GJlC修复可能有所不同。因此，GJIc的恢复是否归因于BRMS1的作用尚需进一步研究。

　　4．2与mSin3．HDAC之间的相互作用由组织蛋白脱乙酰酶(histonedeacetycases，HDACs)介导的组织蛋白乙酰化作用在调节基因表达过程中具有重要作用。在人乳腺癌和黑色素瘤细胞系中，BRMS1能与视网膜细胞瘤结合蛋白1(reti—noblastomabindingprotein1，RBP1)及至少7种mSin3一HDAC1复合物成分间有相互作用，说明BRMS1可能通过与mSin3HDAC复合物的相互作用而参与转录的调节。最新研究显示，除mSin3转录复合物RBBP1和mSDS3外，BRMS1还可与其他蛋白相互作用，其中包括伴侣蛋白、DNAJB6(MPd)、Hsp90、Hsp70和Cullin3。BRMS1促进HDAC1到uPA启动子的NF．KB结合部位上，并减少H3乙酰化作用。这样，BRMS1就可以招募和重构mSin3复合物，调节转录，进而抑制转移。

　　4．3NF—KB途径的调节NF—KB在肿瘤进展中扮演非常重要的角色。在稳定表达BRMS1的MDA—MB一231和C8161．9细胞中，BRMS1的表达和NF．KB结合活性之间存在相反关系。BRMS1的表达并不影响AP一1转录因子的激活，也不改变IKKB的活性，但它通过抑制IKBc~磷酸化和降解来同时抑制基础的和TNF—o／．介导的NF-KB的激活。更重要的是BRMS1的表达能刺激p65从uPA启动子的NF—KB结合部位上分离，减少了肿瘤促进基因尿激酶型纤溶酶原激活物(urokinaseplasminogenactivator，uPA)表达的反式激活作用。

　　最新研究还表明，人生长抑制因子4(inhibitorgrowth4，ING4)是BRMS1抑制黑色素瘤血管生成途径的下游靶点，ING4通过抑制NF—KB／IL-6途径来抑制血管内皮细胞的生长。通过抑制NF．KB途径可以减少基质细胞源性生长因子介导的转移，并可能下调趋化因子受体4(CXCR4)以及骨桥蛋白(OPN)5．的表达，进而引起细胞凋亡。

　　4．4microRNA的调节microRNA是一类非编码的RNA，它能调控转录后基因的表达，大量研究表明microRNA在调控肿瘤转移相关基因的表达中起着重要的作用。Edmonds等通过比较乳腺癌MDA—MB-231和MDA—MB-435细胞与过表达BRMS1的乳腺癌MDA．MB-231和MDA—MB-435细胞的miRNA表达，发现BRMSI减少3种促转移miRNAs(miR-10b、miR．373和miR~20c)并相应地减少其下游分子(如miR一10b下游的RhoC)的表达，增加肿瘤抑制miRNAs(miR一146a、miR一146b和miR．335)的表达。该研究小组还报道将nfiR一146a或miR一146b导入乳腺癌MDA—MB一231细胞中可以减少表皮生长因子受体(EGFR)的表达，并分别抑制69％和84％的肺转移。

　　4．5抑制磷酸肌醇信号转导Dewald等研究发现BRMS1表达使细胞中的磷酸肌醇信号通路信号减少，而该信号通路可以调控哺乳动物细胞骨架的结构，从而抑制癌细胞转移。Bodenstine等也通过实验发现，BRMS1能增加同型细胞间的缝隙连接通讯和减少磷酸肌醇激酶的信号。Wu等发现，BRMS1诱导肌动蛋白重组和下调EGFR的表达，导致细胞形态和超微结构的改变。Vaidya等报道BRMSI表达可以使EGFR的表达降低，从而削弱下游的Akt信号；虽然信号传导的中间产物4，5一二磷脂酰肌醇水平下降，但是通过其他酪氨酸激酶受体，肝细胞生长因子受体(c．Met)传递的信号并没有改变。而血小板衍生因子(PDGF)的处理可引起下游的4，5-二磷脂酰肌醇及钙信号减弱，但PDGF受体表达并没有改变。可见BRMS1表达对细胞不同的促有丝分裂信号的反应是有差异的。这种差异不仅由于接受的信号不同，还出现在相同信号传导途径的不同阶段。

　　5结语综上所述，BRMS1能抑制多种恶性肿瘤细胞的转移，然而，因肿瘤转移过程的复杂性和BRMS1作用途径的多样性，其作用机制尚未被人们完全了解。另有研究表明，BRMS1启动子的异常甲基化是导致其表达下降的重要原因[33-341。

　　因此，恢复或提高恶性肿瘤细胞中BRMS1的表达能否抑制肿瘤细胞的转移是一个值得探讨的问题。我们有理由相信，深化对BRMS1基因的研究必将为肿瘤转移的早期诊断、治疗及预后判断提供新的思路。

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