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FISH技术检测hTERC基因对宫颈上皮内瘤变发展的前瞻性评估

　　本文是一篇专业的医学论文，主要是关于FISH技术检测hTERC基因对宫颈上皮内瘤变发展的前瞻性评估，详情请看下面的介绍。

　　宫颈鳞状细胞癌(cervical squamous cell cancer，CSCC)发病率逐年增长? 。宫颈鳞状细胞癌的发生、发展历时较漫长，历经鳞状上皮不典型增生的癌前病变过程，即宫颈上皮内瘤变(cervicalintraepithelial neoplasia，CIN)。对于CIN的早期筛查、诊断和治疗，是阻断CSCC发生、发展的重要一环，具有不可比拟的重要性。

　　人乳头瘤病毒(Human papilloma virus，HPV)感染是CSCC和CIN病变明确的病因之一。HPV病毒感染宿主细胞后，其DNA序列可以游离于胞浆内，也可以整合到基因组当中。高危亚型HPV病毒的持续性感染往往引起HPV病毒基因的整合，进而表达病毒癌基因E6和E7，编码细胞转化蛋白，通过降解抑癌基因p53和pRb，激活端粒酶等一系列分子事件，影响细胞的增殖和转化 。

　　已有研究表明，宫颈细胞由非典型性增生向宫颈癌转变的过程中，3号染色体长臂的扩增、染色体畸变和高危型HPV基因的整合，是3个重要的独立的分子事件。其中3号染色体的3q26—27是最常见的区段。位于3q26．3的端粒酶RNA(humantelomerase RNA component，hTERC)是涉及到的最重要基因。hTERC和端粒酶催化亚基(humantelomerase reverse transcriptase，hTERT)，均为端粒酶的重要组成部分，在染色体端粒复制中发挥主要作用，端粒酶的激活是细胞恶性转化的重要事件，其活化是细胞恶性转化过程中的一个关键性步骤 。

　　荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)技术是一项分子细胞遗传学技术，采用标记单链核苷酸为探针，按照碱基互补原则，与待测未知单链核苷酸杂交，形成荧光显微镜下可见的荧光信号，近年来应用日益广泛。FISH技术敏感度高，特异性好，定位准确，结果直接清晰，是一项客观有效的指标。利用FISH技术来检测宫颈脱落细胞中hTERC基因的表达已被证明切实可行。

　　hTERC基因在各级宫颈病变均有一定的表达，其阳性表达率随着宫颈病变分级逐渐上升，而且在高度病变中的表达明显高于低度病变 'm ，是一个预测病情进展的良好指标。对于各个CIN病理分级，用石蜡包埋切片进行FISH检测的结果也显示，hTERC基因的扩增阳性率与宫颈病变严重程度增加呈正相关 。在宫颈脱落细胞和石蜡包埋切片中，hTERC基因的FISH检测对于高级别宫颈病变的诊断，均有较高的敏感度、特异度及阳性预测值。

　　研究显示，hTERC基因异常扩增与高危型HPV感染呈正相关。hTERC的扩增伴随致癌性HPV基因组的整合，并随着宫颈病变分级而增加，推测hTERC扩增意味着已经发生HPV基因的整合，提示宫颈病变几乎不能逆转。因此，对于hTERC基因的检测，是一项有效评估细胞恶性转化的潜在指标。

　　临床通用的宫颈病变三阶梯式诊断程序为：细胞学+HPV一阴道镜一病理组织学活检。HPVDNA检测敏感性高，但特异性低，阴性预测值高，但阳性预测值较低，并且不能很好地区分HPV病毒暂时性感染和持续性感染。只有高危型HPV持续感染才能增加高级别CIN和癌症的风险。新版的宫颈癌防治指南中，一般只建议3O岁以上的妇女进行HPV—DNA检测。因此需要更好的检测方法，对HPV检测阳性的患者进一步分组，筛选出高级别宫颈病变的患者。

　　病理组织学活检及病理分级是诊断CIN的可靠依据。CIN病理分级为CIN I、CIN II和CIN 111级，分别对应轻度和中度非典型增生，以及重度非典型增生和原位癌，是模式化的宫颈癌发生演进的过程。大量临床资料证实，CIN病变均可进展、持续或者逆转，CIN I级未经治疗即有较高的自然消退率，在两年内的逆转率高达60％ ～90％ ，CIN 11／llI级也仅有10％ ～40％进展为CSCC，癌变的概率较低。此外，各级C1N病变之间的病理改变，组织形态学存在重叠，对于这些患者的准确分级存在困难。如何分组可能进展或者转归的患者，及时发现病患，又避免过度治疗，需要有更有指导意义的指标。hTERC基因与高危型HPV感染关系密切，该基因的扩增提示细胞发生了恶性转化，应用FISH技术，能较好地原位检测宫颈细胞hTERC基因扩增情况。综上所述，hTERC基因在CIN的诊断、治疗和预后判断均有较好的指导意义。

　　hTERC基因的异常扩增能前瞻性评估宫颈上皮内病变的恶性进展，因此，对于hTERC基因的FISH检测，在临床应用中，可作为一项相当有效的辅助检测手段。在病理分级组织学形态重叠，诊断高级别病变(CIN lI级以上)有困难时，hTERC基因的异常扩增提示病变的恶性转化潜能，协助病理医师判断病理级别，可建议临床按照上升一级的病理级别进行诊治。而青春期和妊娠期的患者，需要尽可能地保留宫颈机能，hTERC基因的FISH检测有着较好的指导意义，如未发现hTERC基因异常扩增，则可保守治疗，避免过度治疗的不良预后。

　　更进一步地，可在临床宫颈病变阶梯式诊断程序引入hTERC基因检测：细胞学+hTERC／HPV检测一阴道镜一病理组织学活检+hTERC检测。对细胞学分级非典型鳞状上皮细胞改变(atypicalsquamous cells of undetermined signification，ASCUS)及以上的患者，加做HPV检测或hTERC检测，如果hTERC检测为阴性，即未发现hTERC基因异常扩增，可以12个月重复细胞学检测；如果hTERC检测为阳性，即hTERC基因存在异常扩增，则进行阴道镜检查，对病变行病理组织学活检，根据组织学结果(结合hTERC检测结果)进行治疗。而对于宫颈锥切术后的患者，也可以应用hTERC／HPV检测，根据结果监测病情。

　　对于CIN的筛查、诊断和治疗，对降低宫颈鳞状细胞癌发病率和死亡率具有重要价值。hTERC基因的异常扩增可提示CIN的恶性转化，对hTERC基因的FISH检测在CIN的筛查、诊断和治疗均有较好的辅助作用。临床工作中，可以进行相应的选择，从而更准确地判断病情和制定治疗方案。

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