欢迎来到期刊吧-专注期刊发表！
关于我们联系我们发表流程付款方式医学sci转让留言板
您的位置： 首页 > 专业指导 > 医学论文写作指导

山楂叶总黄酮对脑缺血再灌注损伤的保护作用机制研究进展

　　本文是一篇专业的医学论文，主要是关于山楂叶总黄酮对脑缺血再灌注损伤的保护作用机制研究进展，详情请看下面的介绍。

　　1抗自由基作用在CIR损伤中，自由基发挥着重要作用。脑缺血及再灌注均可产生大量的自由基，随着这些自由基的聚集，会引发一系列的分子级联反应，从而增加血脑屏障的通透性，诱发脑水肿、出血、炎症反应及细胞死亡。

　　1．1 抑制脂质过氧化反应随着CIR损伤研究的不断深入，已经证实CIR损伤主要是氧自由基介导的脂质过氧化反应。自由基对组织的损伤主要通过损害细胞膜磷脂分子中不饱和脂肪酸，使之过氧化产生稳定的代谢产物丙二醛(Malondialdehyde，MDA)，最终使磷脂结构发生变化，细胞突变、衰老或死亡，从而使各脏器组织受到严重破坏，所以，MDA值的高低间接反映机体细胞受自由基损伤的程度。超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase，S0D)是一种金属蛋白酶，带负电荷，也是体内非常重要的抗氧化酶和氧自由基清除剂，能清除超氧阴离子，保护细胞免受损伤，对机体的氧化与抗氧化平衡起重要作用。脑缺血时，脂质过氧化活跃，MDA生成增多，S0D则因消耗而减少，因而S0D活性可间接反映机体清除自由基的能力。目前已肯定，给予成年动物外源性SOD可以显着减轻这种组织损伤 。TFHL能增加NCIR动物血清、心、肝、脑组织中的SOD含量，而机体的MDA含量则明显下降，说明TFHL可通过提高抗氧化酶的活性，抑制脂质过氧化反应，减少氧自由基损伤。

　　1．2 减轻No神经毒性以一氧化氮(NO)为代表的活性氮是自由基的重要组成部分，在CIR损伤中作用显着。

　　一方面，活性氮参与脑缺血后神经再生与修复的调节过程；另一方面，活性氮能激活基质金属蛋白酶(MatrixMetalloproteinase，MMPs)，MMPs作为一大类含2价金属离子的水解酶，其激活可以降解脑血管及神经元细胞外基质降解紧密连接蛋白，从而破坏血脑屏障 。一氧化氮合成酶(Nitric Oxide Synthase，NOS)是合成N0的关键因素。

　　N0S有3种亚型：nNOS、eNOS、iNOS。脑缺血初期，eN0S活性升高，进而引起NO生成增多，NO导致缺血区脑血管扩张，改善缺血区的血供，从而对缺血脑组织起保护作用。而在脑缺血后期，nNOS和iNOS表达量增多，导致NO大量产生，而此阶段增高的NO可参与迟发神经元死亡过程，即诱导神经细胞凋亡。大鼠大脑中动脉闭塞造成急性脑缺血，脑组织中的N0有明显的升高，而TFHL预处理组NO的产生明显减少，说明TFHL可通过减少N0生成，减轻N0神经毒性，发挥对CIR脑组织的保护作用。

　　1．3 提高乳酸脱氢酶(Lactate Dehydrogena,se，LDH)活性在缺血、缺氧状态下，细胞的能量代谢转为无氧酵解。无氧酵解生成ATP的效率低，使细胞出现能量耗竭。无氧酵解引起脑组织缺血性乳酸酸中毒，细胞Na 一K 泵功能损伤，大量外溢，同时，Na、C1-及Ca2+大量流人细胞内引起细胞损伤；缺血区乳酸堆积还可引起神经胶质和内皮细胞的水肿和坏死，加重缺血性损害。LDH为细胞内的一种酶，能催化乳酸氧化为丙酮酸，TFHL可使缺血脑组织中的LDH活性增加，乳酸含量减少，减少乳酸堆积，减轻酸中毒 。

　　2对血脑屏障的保护作用血脑屏障(Blood Brain Barrier，BBB)是机体参与固有免疫的内部屏障之一，主要作用是阻挡病原生物和其它大分子物质由血循环进入脑组织和脑室。BBB的组织结构包括脑毛细血管内皮细胞及其间的紧密连接、基膜和周细胞、星型胶质细胞终足形成的胶质膜和细胞外基质。CIR后引起血脑屏障结构和功能发生改变，通透性增加，从而引起脑出血和脑水肿。李红等 用线栓技术建立局灶性CIR损伤模型，观察大鼠CIR后海马区组织的病理变化，发现实验前饲喂或静脉注射过TFHL的大鼠脑含水量明显轻于模型组，病理形态学也证实了n1HL对大脑皮层缺血脑组织的破坏具有明显改善作用，提示THFL对CIR后血脑屏障的完整性起到了保护作用。目前研究表明，CIR后血脑屏障的破坏主要机制为炎症因子的浸润、蛋白酶的水解作用，以及水通道蛋白的开放等。

　　2．1 抑制炎症反应过程人类星形胶质细胞在缺氧时可释放炎症介质，能够使人微血管内皮细胞内的白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子一Ⅸ(TNF—α)、细胞间粘附分子等基因表达上调。白细胞激活介导的微血管损伤在缺血再灌注损伤中起着重要的作用，细胞因子增加、粘附分子表达上调均可导致白细胞由内皮细胞和BBB迁移出去，这样一来，白细胞的募集可以触发信号转导级联反应，导致紧密连接(Tight Junction，TJ)分裂和血脑屏障破坏 。王涛等 研究发现，炎性细胞因子，包括TNF—α、IL-1 β和白细胞介素一8(IL一β)参与了CIR损伤的发生和发展过程，且上述炎性细胞因子在血浆中的变化滞后于脑组织。提示CIR损伤后，脑内炎性细胞因子主要由脑内产生并留存于脑内，干预这些炎性细胞因子将会减轻脑组织缺血再灌注损伤的急性炎症反应。刘俊芳等 的研究表明，TFHL对缺血再灌注大鼠脑组织具有明显保护作用，这种保护作用与降低缺血脑组织内IL-1β、TNF—α含量密切相关。THFL可能是通过减少具有趋化作用的炎性介质自身合成或释放，减少BBB的破坏，从而减轻CIR损伤。

　　2．2 下调基质金属蛋白酶9的表达基质金属蛋白酶是一组降解细胞外基质分子的金属离子依赖性蛋白酶，在正常状态下，其活性被抑制在较低的水平，在一些生理和病理条件下，其活性明显增强，参与组织损伤和修复。

　　MMp-9又称明胶酶B，是目前研究较多的基质金属蛋白酶之一，主要作用于胶原、明胶、弹力蛋白、半乳凝素一3、聚集蛋白聚糖、纤维连接蛋白等细胞外基质成分。生理条件下，细胞外基质成分的合成和降解保持着动态平衡，MMp_9对维持这一动态平衡发挥着重要作用。Asahi等就发现，MMp一9基因敲除大鼠能免受脑缺血和创伤性脑损伤，与普通大鼠相比，MMp-9基因敲除大鼠发生脑缺血后，BBB破裂和白质成分的降解均减少，脑损伤体积也相应减少。这项研究结果也表明，脑缺血病理条件下，MMp-9被激活。MMp-9一旦激活，即可通过降解血管基底膜和细胞外基质成分使BBB的完整性受到破坏，通透性增加，促进脑水肿的形成 及炎性细胞的浸润，加重梗死范围，甚至发生出血性转化。刘瑛琳等的研究结果显示，TFHL可以使CIR大鼠脑组织MMp一9表达明显降低，并呈剂量效应正相关，TFHL通过下调MMp-9表达，减少血管基底膜和细胞外基质蛋白降解，使BBB通透性降低，  减轻脑水肿，减少梗死面积。

　　3调控神经细胞凋亡细胞凋亡是一个自由基因调控的主动死亡过程，近年来有研究证实，缺血再灌注后脑组织损伤加重是由神经细胞凋亡引起的，细胞凋亡决定了最终梗死体积。目前认为，细胞凋亡通过三种途径：线粒体／细胞色素C途径、细胞表面死亡受体途径和内质网通路。张释双等 的研究结果表明，大鼠中动脉缺血再灌注后，细胞色素C、Caspase-3阳性细胞在缺血侧皮质表达明显上调，凋亡细胞亦较多分布于缺血周边区，进一步证实了细胞色素C、Caspase-3与凋亡密切相关。纪影实等 研究发现，TFHL可下调缺血再灌注模型大鼠脑组织坏死区周围CytC蛋白的表达，提示TFHL通过抑制线粒体CytC途径的细胞凋亡起到保护作用。

　　另外，炎性细胞因子IIJ—lβ和TNF一α可激活核转录因子NF—KB(NunclearIranscriptionFactorkappa-B)，NF—KB是一类能特异性识别结合DNA的蛋白质二聚体转录因子，NF-K B的激活不需要新翻译出的蛋白进行调控。因此，可以在第一时间对有害细胞的刺激做出反应。Berti等用逆转录聚合酶链式反应的方法检测CIR后NF—KB的活性，发现通过抑制NF-KB表达可减少在CIR后的细胞凋亡。由于TFHL可降低缺血脑组织中中IL-1β、TNF—α含量，提示TFHL可能通过抑制IL-1β和TNF-α的合成与释放而间接抑制NF一1β的表达，减少细胞凋亡。

　　4结语综上所述，唧L可通过提高体内抗氧化酶的活性抑制脂质过氧化反应，降低NO毒性，提高乳酸脱氢酶的活力，减少酸中毒，通过抗炎作用和抑制金属基质蛋白酶等保护血脑屏障，调控神经细胞凋亡，作用不同靶点或病程不同阶段来发挥对c的脑组织的保护作用。各种机制各自独立又相互联系，如抑制脂质过氧化反应可以减少自由基对细胞的损伤，保护血脑屏障；抑制炎症反应过程，在保护血脑屏障的同时也可以减少细胞凋亡等等。随着研究的不断深入，更多的调节机制将会被发现，各种机制间的密切联系也将进一步阐明，这将为充分开发、利用山楂叶这种资源丰富、价格低廉、低毒的中药材提供依据，为开发治疗C 损伤药物提供新的研究方向。

　　本文由学术期刊吧整理发布，转载请注明出处！

我要分享到：