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《长江大学学报自然科学版》肝硬化食管静脉曲张出血的循证治疗

　　静脉出血是指内镜检查时见有食管和胃底曲张静脉出血，或存在大的曲张静脉和胃内血液而无其他可以识别的出血原因。出血发作24h内需要输注2个单位或更多的血液，且人院时收缩压％100mmHg，血压体位性改变~20mmHg，及脉率>100次／min时认为在临床上有显着性。曲张静脉再出血是指急性出血发作后生命体征及血细胞压积／血红蛋白稳定24h或以上后出现的新的呕血和黑便。

　　1 临床资料患者女，45岁，因“呕血黑便1d” 入院。患者1d前出现呕血黑便，在当地医院治疗(生长抑素，奥美拉唑)，出血量减少后转入我院。有乙肝病史，无肝炎、结核、手术、外伤，无输血及输血制品史，无药物、食品过敏史。家庭成员均健康，无遗传病史。人院体检：体温36．8℃ ，脉率98次／min，血压96／65mmHg，神志清楚，发育正常，检查合作。无肝掌、蜘蛛痣。皮肤粗糙、无黄染，巩膜轻度黄染。

　　双肺呼吸音清。心率齐。腹平软，无压痛、反跳痛，肝、脾未触及，无肝区叩击痛。无移动性浊音，双下肢无浮肿。神经系统检查无异常。实验实检查：血、便常规、肾功能、全胸片、心电图均正常。尿常规：URO (一)，BIL (一)。凝血酶原活动度58．6 。肝炎病毒指标(甲、丙、丁、戊、庚)及EBV、CMV 均阴性， 乙肝三系示大三阳，HBV—DNA (+)；肝功能：SB 65．5／~mol／L、结合胆红素35．5gmol／L、间接胆红素30umol／L，ALT 163U／L、AST l78U／L、rGT 572U／L、AKP 266U’／L、A／G为42．2／36、胆碱脂酶4390umol／L、总胆汁酸33．5umol／L、总胆固醇7．07umol／L、HDL一胆固醇1．85~mol／L、LDL一胆固醇3．32umol／L、甘油三脂2．44tLmol／L。B超：肝硬化、门静脉内径15mm。胃镜示食管静脉重度曲张(红色征)。

　　2 评估患者情况并提出相应的临床问题根据患者的病情，我们提出下列临床问题：① 治疗目的是什么?药物预防再出血治疗效果如何?

　　②继发性静脉出血预防的内镜治疗手段各有何优缺点，选择何种内镜介入治疗手段及其具体实施策略?内镜联合药物治疗是否优于二者单独实施?④外科手术治疗效果如何?⑤预防性抗生素的使用问题?

　　3 检索策略及结果

　　3．1 检索策略针对以上问题，计算机检索美国Cochmne图书馆(网络版1990年到2010年)、Medline(PubMed 1980年到2010年)、中国期刊全文数据库(1994年到2009年)。

　　中文检索词：肝硬化、食管静脉曲张出血、生长抑素、B一受体阻滞剂、套扎治疗、硬化剂治疗、抗生素、手术治疗、联合治疗、系统评价、Meta分析、随机对照试验。

　　3．2 检索结果通过计算机检索，与肝硬化食管静脉曲张出血有关治疗的研究结果见表1。

　　4 评价证据通过阅读文献，根据循证医学的原则对所有证据的真实性、重要性和实用性进行评价，主要指标包括是否有明确的纳入标准，是否随机分组、治疗结果是否有量化评价、是否采用盲法及基线情况、对失访率是否有明确的交代等，高质量的Meta分析、Cochmne系统评价、多中心大样本量的RCT为1级证据；低质量的Meta分析、单个大样RCT为2级证据；有对照的非随机研究为3级证据；无对照的系列病例观察为4级证据；专家意见、病例报告为5级证据。我们所纳入的文献经过严格的评价和筛选，产生偏倚小，混杂因素少，论证强度均较高。

　　5 适应性评价

　　5．1 治疗目的是什么?药物预防再出血治疗效果如何?

　　检索到2008年肝硬化食管静脉曲张出血的诊断与治疗指南，治疗目的是控制急性食管静脉曲张出血，预防食管静脉曲张首次出血(一级预防)和再次出血(二级预防)，以及改善肝脏功能储备。药物预防再出血主要选用非选择性8一受体阻滞剂，其剂量是逐步增加到将心率从基线水平降低25%。

　　11个试验对1189例患者评估了非选择性G一受体阻滞剂(如普萘洛尔，纳多洛尔)与未积极治疗或安慰剂治疗在预防再次出血的作用，显示 一受体阻滞剂明显降低再次静脉曲张出血的风险(对照组30%一受体阻滞剂治疗组l4％)，提示用J3一受体阻滞剂治疗的患者每十个人可避免一次出血，与对照组相比，J3一受体阻滞剂的死亡率也较低 。

　　5．2 继发性静脉出血预防的内镜治疗的优缺点。选择何种内镜介入治疗手段及其具体实施策略继发性静脉出血预防的内镜治疗手段有套扎术、硬化剂注射治疗。硬化剂治疗所需物品主要为纤维内镜、注射针、硬化剂3种。硬化剂治疗的目的是通过硬化剂，将食管曲张的静脉闭塞，治疗或预防食管静脉出血。目前市场上有多种硬化剂可供选择，乙氧硬化醇效果好，副作用相对较小，但价格昂贵；无水乙醇虽然价格便宜，但其缺点是溃疡发生率高的鱼肝油酸钠便宜，止血效果亦佳，不良反应的发生率亦不高。虽然硬化剂在治疗食管静脉曲张中止血效果明显，但是其并发症也较多，主要是发热、胸骨后疼痛、食管狭窄、吞咽困难，食管溃疡、穿孔、菌血症等。内镜下曲张食管静脉套扎术是近年来开展的治疗食管曲张静脉出血和预防再出血的新方法。其机理与用弹性皮圈圈扎肛门内痔相似。使用一次性套扎器将曲张的粗大食管静脉通过胃镜吸引后，用特制的皮圈连续进行套扎。几天后，局部溃疡形成，被套扎住的静脉脱落，血管完全栓塞，曲张静脉变细或程度减轻。此种疗法无食管穿孔等并发症，无全身不良反应，疗效与硬化剂疗法相似。因为经过一次套扎后曲张静脉不会完全消失，一般在10～14d后还须进一步作硬化剂注射。套扎方法操作简单，疗效可靠，便于推广应用。但需要指出的是在套扎后7～14d时，套扎部位可出现出血现象，有时出血量很大，甚至可能引起大出血死亡。这就要求在脱落期间，除要求病人严格流食或半流食外，应常规给予吉胃乐、舒可捷等胶制剂，保护食管粘膜，预防出血。缺点是细小突出不显着的曲张静脉无法结扎。

　　从CBMdisc和cnki收集有关套扎与硬化剂比较治疗肝硬化食管静脉曲张出血的随机对照试验(Rct)和半随机对照试验(CCT)，由两名评价员独立对纳入文献进行质量评价和数据提取，并使用Revman4．2．7软件进行meta分析。结果共纳入9个RCT，包括1371例患者，其中套扎组688例，硬化剂组683例。Meta分析结果显示：对于死亡率，两组问差异有统计学意义[RR=0．60，95 CI(0．36，0．98]，套扎治疗组低于硬化剂治疗组；对于急诊止血率、出血复发率和并发症发生率，套扎治疗组也显示出更好的疗效趋势；而对于曲张静脉消失率和曲张静脉复发率，硬化剂治疗组则显示出更好的疗效趋势。结论在治疗肝硬化食管静脉曲张出血患者时，套扎较硬化剂治疗显示出更好的疗效及更少的并发症 。内镜下食管曲张静脉套扎术，是近年来开展的治疗食管曲张静脉出血和预防再出血的新方法。其机制与弹性皮圈圈扎肛门内痔相似。使用一次性套扎器将曲张的粗大食管静脉通过胃镜负压吸引后，用特制的皮圈连续进行套扎。几天后，局部溃疡形成，被套扎住的静脉脱落，血管完全栓塞，曲张静脉变细或程度减轻。此种疗法无食管穿孔并发症，无全身不良反应。

　　5．3 内镜联合药物治疗是否优于二者单独实施食管静脉曲张套扎术联合药物治疗可降低食管静脉曲张复发、食管静脉曲张出血再发率，减少食管溃疡、门脉高压性胃病发生率L2。食管静脉曲张套扎术是治疗食管静脉曲张出血安全有效的方法，疗效确切，提高了患者生存率。对8个试验进行的荟萃分析显示，与单独内镜下治疗(硬化疗法或EVL)相比，内镜治疗加用药物治疗(普奈洛尔)会提高对出血的初期控制和5d止血效果，而在死亡率或严重不良事件方面没有差异 。 。两个随机试验证明了联合疗法相对单独疗法的优势。

　　5．4 外科手术治疗的效果总共包括302例患者的4项研究的荟萃分析显示，门腔分流术减少曲张静脉出血[OR一0．31，95 CI(O．17，0．56)]，但显着增加肝性脑病的危险性[OR：2，95 CI(1．2，1．3)]和死亡率EOR一1．6，95 cI(1．O2，2．57)]L2 侧。目前尽管血管硬化剂或套扎治疗是急性静脉曲张出血的基本处理手段，但对治疗失败及不宜外科手术者可行经皮肝门静脉胃冠状静脉栓塞或经颈静脉肝内门体支架分流术(tmnsjugular Intrhepaticportosystemic shut，TIPS)。TIPS是近年来用于治疗门脉高压症的新技术，由于方法新颖，创伤性小，有潜在的应用前景，因而受到临床医学界的高度重视。最近美国医学会诊治技术评估调查后认为，TIPS是食管静脉曲张破裂大出血的有效止血方法，具有良好的短期及长期控制静脉曲张出血的效果。TIPS尤其适用于保守治疗无效，不宜手术分流，肝功能C级的食管静脉破裂大出血的择期或急诊治疗。对于TIPS术较高的并发症应引起重视。文献报道，累计并发率为26％～45％，主要有肝包膜破裂、胆道损伤、肝性脑病、溶血性贫血、门静脉血栓和败血症等。

　　目前，TIPS术主要是针对那些无法手术而出血又不能控制或准备做肝移植的患者。

　　5．5 预防性抗生素的使用问题约20%，6伴有上胃肠道出血的肝硬化患者在人院48h内出现细菌感染，2周内增至35%～66%。

　　再出血率、出血控制率和治疗后果与细菌感染有密切关系。抗生素对预防院内感染、菌血症和一过性腹膜炎有效，支持肝硬化伴出血患者需要预防性抗生素治疗。因此所有肝硬化急性静脉曲张出血的患者应常规短期使用抗生素预防感染。推荐的抗生素治疗方案： 口服诺氟沙星400mg，Bid，7d。近期有研究发现静脉使用头孢曲松钠比口服诺氟沙星更有效地预防大多数由革兰氏阴性细菌导致的感染。  6制定治疗方案及后效评价针对本患者的具体病情并结合上述临床证据，我们为该患者制定了个体化的治疗方案：① 综合治疗，恢复血容量，让血红蛋白水平维持在80g／L以上。② 应用降低门静脉压力药物(奥曲肽)以及其他药物(抗生素以及PPI等)。③ 内镜下套扎治疗加用非选择性J3一受体阻滞剂(普奈洛尔)。④ 使用护肝药物(肝惕)。⑤2周后复查胃镜，必要时再次套扎治疗。

　　经上述方案治疗2周后，患者出血完全停止，肝功能好转明显，复查胃镜示曲张静脉已消失，遂按照用药方案维持服用普奈洛尔，观察半年，患者病情稳定，未出现再次出血。

　　本文节选自《长江大学学报自然科学版：医学卷》的医学论文，感谢你的阅读！

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