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《肿瘤防治研究》共刺激分子BT―H3在肿瘤中的研究进展

　　活化的T淋巴细胞在抗肿瘤，抗感染以及自身免疫性疾病方面起着重要的作用。初始T细胞的完全活化有赖于双信号的作用。T细胞活化的第一信号来自其受体TCR与抗原的特异性结合，即T细胞对抗原识别；第二信号来自协同刺激分子，即APC上的协同刺激分子与T细胞表面的相应受体的相互作用，第二信号的作用决定了T细胞应答是起始、增强、维持，还是抑制、弱化或转变为无反应状态。BT—H3是共刺激分子B7超家族的最新成员，研究发现其在肿瘤的发病机制中起着重要作用。本文就共刺激分子BT—H3在肿瘤中的最新研究进展作一综述1 BT．H3分子的发现、结构及表达BT-H3属于免疫球蛋白超家族成员，最早由Chapoval等 从人类树突状细胞来源的cDNA文库克隆而来。BT-H3基因位于人15号染色体上，由7个外显子和6个内显子组成，它是一种I型跨膜糖蛋白，在氨基端有一信号肽，包括细胞外的免疫球蛋白样可变区(IgV)、恒定区(IgC)、跨膜区和45个氨基酸的胞浆区，与B7家族其他成员有20％ ～30％ 的同源性。BT-H3蛋白有2个亚型：2IgBT．H3和4IgBT—H3，分别由316和534个氨基酸组成；其等电点／相对分子量分别是4．73／33 791．17和4．77／57 235．44。2IgBT—H3主要存在于人类和鼠细胞，而在人细胞中似乎主要表达形式为4IgBT．H3，这两种亚型无功能性差别 。

　　BT—H3蛋白由4．1kb的mRNA 编码，BT—H3mRNA在人类组织中广泛表达 ，研究表明它表达在心脏、肝脏、胎盘、前列腺、卵巢、子宫、胰腺、小肠和结肠中，而在脑、骨骼肌、肾脏和肺组织中表达较低；在成纤维细胞、成纤维细胞样滑膜细胞和上皮细胞上也发现BT—H3 mRNA，但在外周血白细胞中不表达。它还表达于部分肿瘤，如黑色素瘤、子宫颈腺瘤、慢性髓淋巴瘤、肺腺癌、肺鳞癌和结直肠腺癌。

　　尽管BT．H3mRNA广泛分布于正常组织，但在蛋白水平上表达甚少，这可能与转录后翻译调节有关。

　　2 BT—H3分子在肿瘤中的研究肿瘤是危害人类生命健康的最大疾病，肿瘤免疫学的研究越来越受到人们的重视。机体抗肿瘤免疫主要依赖于细胞免疫应答，活化T淋巴细胞需要B7家族成员提供的共刺激信号，信号缺乏将导致肿瘤逃避机体的免疫监视和杀伤。近年来的研究表明BT．H3在肿瘤的发病机制中起着重要作用。目前，学界关于BT—H3分子在肿瘤免疫中的生物学功能存在很大争议，认为其有两种对立的生物学功能：正性免疫和负性免疫。

　　2．1 BT—H3的正性免疫作用一些学者通过对部分肿瘤的基础和临床研究，认为BT．H3是一个正性免疫调控分子。Sun等 将BT．H3 PcDNA3表达质粒注入小鼠EL一4淋巴瘤内观察肿瘤生长情况，结果发现50％ 的肿瘤完全消退，且显着减缓肿瘤生长速度，当再次接种亲代肿瘤细胞时，完全缓解的小鼠表现为明显的抗肿瘤效应，该研究组还检测到了肿瘤内的CD8+T细胞和NK细胞较对照组明显增多，推测其抗肿瘤效应是由BT—H3促进CD8+T细胞和NK细胞的增殖而介导的。Wu等 应用免疫组化检测了102例胃癌和10例胃腺瘤标本的BT．H3表达情况，结果表明全部胃腺瘤均表达BT．H3蛋白，在胃癌中表达率为58．8％，BT—H3表达与胃癌患者预后相关，生存期>

　　5年的胃癌患者BT—H3的表达阳性率显着高于生存期<2年者。BT．H3的表达还与胃癌的浸润深度，组织类型相关。因此，BT．H3分子在本实验中被认为是一个正性调控分子，与胃癌的预后呈正相关。

　　Luo等用序贯法向构建的裸鼠肝癌模型内注射BT—H3真核表达质粒和AsO，监测肿瘤生长情况，结果发现单用BT．H3基因或AsO 只能使肿瘤暂时减小而不能消退，联合治疗不但可以治愈大肿瘤，而且还可以根除多发性肿瘤。另外，该研究组还将BT．H3基因转染小鼠P815肥大细胞瘤内，发现可提高免疫原性，导致肿瘤消退和肿瘤特异性CD8+CTLs的增殖 。Ma等 联合BT．H3和血管抑制因子基因治疗构建的裸鼠肝癌模型取得成功，可使原始肝癌和多发性肿瘤结节完全消退。

　　Lupu实验组 直接构建了能够表达BT-H3的裸鼠结肠癌模型，与野生型结肠癌鼠对比，小鼠生存期由23 d提高到38 d，他们还向野生型癌内注射能表达BT．H3的腺病毒载体，发现BT．H3可诱导鼠抗肿瘤免疫反应，使肿瘤消退并降低继发性淋巴结转移率 。Yang等¨ 利用基因转染技术将BT-H3基因导人人口腔鳞癌细胞株Tca8113，培养后检测到BT—H3蛋白成功表达，T细胞增殖，干扰素分泌量和细胞毒性T淋巴细胞活性明显增强。Loos等采用免疫组化检验到BT—H3蛋白在68例胰腺癌标本中高表达，BT—H3表达水平与肿瘤CD8+T细胞浸润数量呈正相关，可延长患者术后生存期。Yan等 通过实验证实了导入重组表达质粒P1 RES2一EGFP／BT．H3一Fc的CHO细胞可成功表达BT—H3-Fc融合蛋白，在体外实验中，这种融合蛋白可明显促进T细胞的增殖和细胞因子的分泌。国内徐跃华 也报道了BT．H3在非小细胞肺癌(NSCLC)中过度表达，有助于NSCLC的诊断，并且可以作为肺癌患者的预后指标，BT-H3阳性表达组的生存期明显高于阴性表达组，提示BT—H3可能作为一个正性分子通过细胞免疫反应增强机体的抗肿瘤作用。

　　2．2 BT—H3的负性免疫作用近十年来，不少学者也先后报道了BT—H3作为共抑制分子引起负性免疫作用，这一负性作用在介导肿瘤免疫逃逸方面具有重要价值。2004年，Castrieoni研究组 发现神经母细胞瘤表达的膜4IgBT—H3分子通过抑制NK细胞的溶解作用而保护肿瘤细胞免受机体的杀伤，Greqorio的实验。也表明高表达膜BT—H3分子的神经母细胞瘤病人有不良预后。Sun等 应用RT—PCR，免疫荧光染色和流式细胞术检测6种NSCLC细胞系中BT—H3mRNA和蛋白水平，结果显示BT—H3在6种NSCLC细胞系中皆有异常表达，在70例NSCLC患者切片标本中，37％标本的胞膜和胞质高表达BT—H3蛋白，同时发现高表达BT．H3的肿瘤组织中TILs的数量也明显偏低。随后Zhang等副也报道NSCLC患者血浆可溶性BT-H3水平异常偏高,并且与肿瘤分期，淋巴结转移相关，他提出sBT．H3可用于NSCLC的诊断标准物。xu等对NSCLC的进一步实验也得出相似的结论。Roth等 利用免疫组化和流式细胞术分别检测338例前列腺癌患者和四种前列腺癌细胞株的BT—H3表达情况，皆发现BT-H3高表达，其表达水平与肿瘤分级呈正相关，BT-H3表达阳性的患者肿瘤进展危险度较阴性的患者高出4倍，同年，Zang等 也报道了823例行根治性前列腺癌切除术的患者病理标本BT—H3分子表达情况，发现阳性率为93％ ，高表达BT．H3患者与前列腺癌复发，死亡率呈正相关。随后，陆续有学者采用更先进的实验方法确实了BT．H3分子在前列腺癌中高表达，并且与患者复发，转移，死亡密切相关，BT—H3可作为前列腺癌诊断与治疗的潜在靶点 。

　　Crisopen等 研究发现：BT．H3在肾透明细胞癌中表达率为17％，但在肿瘤血管中表达阳性率是95％ ，其表达强度与肿瘤大小，病理分期，转移，复发和预后等临床参数成明显正相关。Zang等 报道了103例卵巢肿瘤标本中有93例表达BT．H3分子，44％ 患者肿瘤血管内皮细胞表达BT-H3，这些高表达BT．H3分子的患者都有较高的复发率和低生存期。Yamato应用免疫组化和实时定量PCR技术检测到BT—H3分子在59例胰腺癌中高表达，其与淋巴结转移和病理分期呈正相关，该实验组还通过构建胰腺癌的动物模型研究了抗BT—H3 mAb可促进CD8+T细胞在癌组织中的浸润并且可诱导荷瘤鼠的抗肿瘤效应。Sun等副通过对102例结直肠癌病理标本和健康志愿者血清分析，提出了膜BT．H3和可溶性BT—H3分子与结直肠癌的发生发展密切相关，可协助肿瘤细胞逃避机体的免疫监视。

　　Chen等 采用siRNA技术沉默黑色素瘤和乳腺癌细胞的BT．H3基因，结果发现这些肿瘤的侵袭和转移能力明显减弱了，但是对肿瘤细胞的增殖没有明显影响，因此BT-H3作为肿瘤相关抗原可以调节肿瘤细胞的浸润与转移。Arigami等 最近报道了BT．H3蛋白在原发乳腺癌中阳性表达，它是一个促进肿瘤进展的因子，BT．H3mRNA的表达水平可预测乳腺癌局部淋巴结的转移情况。国内的一些学者也纷纷报道了BT—H3在各类肿瘤中高表达，其表达强度与不良临床病理参数密切相关。

　　3 小结与展望目前，BT．H3作为共刺激分子在肿瘤正性免疫和负性免疫方面都有相关研究报道，故对BT．H3在生物学功能存在较大争议。BT．H3在肿瘤免疫中之所以具有相反功能，可能归因于存在两种不同的受体。2008年Hushiguchi等 报道髓样细胞激发受体(TREM)家族成员TLT．2与鼠BT—H3结合后可促进T细胞活化，增殖以及IFN一 的分泌，由此提出TLT-2是BT-H3分子的共刺激受体，但是，随后Leit．net等 通过大量实验数据发现人BT—H3与TLT一2不能相互作用，也没有证据显示鼠TLT．2是鼠BT．H3分子的共刺激受体。因此，BT—H3的受体以及相关信号通路还需进一步研究；另外，BT．H3具有的这种双重作用还可能与不同实验室条件，基因表达调控机制以及肿瘤微环境的综合作用有关，这些都有待我们深入研究。但笔者坚信，随着广大生物医学工作者的不懈努力，有关BT．H3生物学功能的奥秘将被不断挖掘出来，从而为肿瘤的免疫治疗开辟新的途径。

　　本文是节选自《肿瘤防治研究》的医学论文，感谢你的阅读！

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