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《中国实用妇科与产科杂志》HE4对卵巢恶性肿瘤诊断价值的研究近况血清CA125的测定

　　对于鉴别女性盆腔包块的良恶性是有价值的，而且可用于评估疗效和监测肿瘤的复发，但是，其敏感度和特异度不高，因为大约20％的卵巢恶性肿瘤缺乏CA125抗原的表达，因此在缺乏CA125抗原表达的卵巢肿瘤中发现新的肿瘤标记物就有可能有助于其早期发现。自从Kichhof于1991年从附睾的上皮远端分离出人附睾蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)基因cDNA之后，国内外众多研究人员对HE4进行了各项研究，陆续有将其作为卵巢肿瘤标记物的报道，研究表明HE4对卵巢恶性肿瘤的诊断价值要优于CA125。病情监测中HE4升高也较CA125早，并有可能是卵巢恶性肿瘤复发的早期预测指标。HE4联合CA125等血清标记物检测既可用于卵巢恶性肿瘤的诊断又可监测病情的复发。

　　1 发现、结构及主要生物学功能HE4，又名核心表位蛋白2(WFDC2)，其基因的cDNA最早是从附睾的上皮远端分离出来的．其编码的蛋白质主要由乳清酸性蛋白(WAP)类型的4个二硫键核心(即WFDC)组成，与细胞外蛋白酶抑制剂有很高的同源性。与其同源的转录介质WFDC的蛋白质家族是白细胞中的蛋白酶抑制剂．HE4在自然免疫中也可能有作用。该基因位于染色体20q12～l3．1，全长1 kb左右，由5个外显子和4个内含子组成，该基因存在多种剪切方式，编码分泌小分子蛋白。

　　HE4含有高度保守的WAP的结构域，该结构域含有8个半胱氨酸组成的4个二硫键核心区域。在WAP结构域中有一个抑制性的环结构．该环结构可以通过插入到蛋白酶活性结构以达到抑制蛋白酶的功能，HE4虽然含有类似的结构，但是至今未能证实其有蛋白酶抑制的功能。Hellstrom等 将基因与蛋白质技术相结合筛选出HE4蛋白，并证明HE4是WFDC2基因的表达产物。研究显示，HE4主要在附睾和女性的生殖道包括输卵管、子宫内膜和宫颈中呈高度表达，在近端的气管上皮中也有较高表达，但是在胃肠道、胰脏、肝脏、脾脏、肌肉组织、淋巴结、心脏、骨骼肌、乳房、脑组织中则不表达。目前对HE4的功能尚不明了，其可能主要发挥免疫调节和促进生殖细胞成熟的作用。

　　2 砸4在卵巢恶性肿瘤发病中可能的作用及分子机制一些研究表明，在卵巢恶性肿瘤早期和晚期中均有HE4过度表达，但HE4在卵巢恶性肿瘤中过度表达的机制尚不明确，然而。在乳腺癌及卵巢恶性肿瘤中，HE4所在的染色体区域常常有扩增的表现。

　　WAP家族成员被认为在炎症时保护细胞和组织对抗蛋白水解酶的过度作用，在卵巢排卵期间，卵巢表面上皮是发生周期性损害和炎症的作用点．而这个炎症的过程与卵巢恶性肿瘤的病因有较强的关联。

　　在卵巢恶性肿瘤细胞中，HE4的启动子中有一些炎症反应因素如核因子KB(NF—KB)的出现和NF—KB的调节，进一步支持了炎症在卵巢恶性肿瘤中对HE4的上流调节有潜在作用这一观念。故在卵巢恶性肿瘤中。炎症反应因素可能促进HE4的高度表达。Zou等为了解HE4在卵巢癌进展中的作用，筛选了9株有HE4表达的卵巢癌细胞株．通过RNA干扰，在卵巢癌的CaoV3和SKOV3．ip1细胞系中使HE4基因不表达，通过荧光定量法检测HE4基因不表达后对细胞周期、细胞凋亡及迁移和入侵的影响，结果发现，HE4基因不表达后，可阻止细胞周期的进程，阻止细胞从G0／G1期发展为S期，并抑制细胞的增殖、迁移和入侵。故HE4可能参与了细胞周期的调控，促进卵巢癌迁移和人侵。

　　3 HE4与卵巢恶性肿瘤临床病理的关系有学者通过对卵巢肿瘤基因表达谱的分析，发现HE4是最常见的条件基因。研究发现卵巢浆液性癌中HE4基因表达的水平高于其他恶性肿瘤，而肺的腺癌次之。鳞状细胞癌则有较低水平的HE4表达，过渡型细胞、乳腺、肾和胰腺癌有中度水平的HFA表达。胃、肝、结肠与前列腺癌大部分都有较低水平的HE4表达。组织芯片技术检测正常组织和肿瘤组织显示，HE4基因表达水平最高的是卵巢浆液性癌、表皮鳞状细胞癌、肺腺癌、子宫内膜癌，而腹腔间皮瘤、胃肠道肿瘤、乳腺腺癌、肾脏和移行细胞癌中有中度或高度的HE4表达。乳腺癌中的浸润性导管癌HE4低水平表达，偶有高表达，在所有子宫内膜癌的类型中近90％ HE4为阳性．卵巢肿瘤中的透明细胞癌为阳性，而黏液性癌、纤维瘤、颗粒细胞瘤和卵黄囊瘤的HE4表达为阴性，附睾和输精管则为强阳性，而前列腺癌为阴性。已有研究对HE4与I型和Ⅱ型卵巢恶性肿瘤的关系进行了探讨。分析HE4在二元论分型中的价值。结果显示HE4在I型和Ⅱ型卵巢恶性肿瘤、高级别浆液性癌和低级别浆液性癌表达差异显着，低级别浆液性癌组织中HE4表达阳性率为88．6％ ，而高级别浆液性癌仅为28．6％ ，I型和Ⅱ型卵巢恶性肿瘤间在临床分期、术前CA125和HE4水平都有明显的差别。因而组织中的HE4过表达可能与卵巢恶性肿瘤二元起源有关，可望成为判断不同来源卵巢恶性肿瘤标记物。

　　Anastasi等研究认为HE4可以作为卵巢恶性肿瘤复发的主要指标，他研究了32例卵巢恶性肿瘤患者和163例其他类型恶性肿瘤和良性疾病患者，用酶联免疫吸附试验(EJSA)和免疫放射分析法(IRMA)分别测定了研究对象的HE4和CA125水平，在卵巢恶性肿瘤患者中，HE4的敏感度为96．9％，CA125的敏感度为85．7％ ，在其他类型疾病中，3．7％的患者HE4阳性，21．0％的患者CA125阳性。随访了其中8例卵巢癌复发患者2O个月.其中5例患者HE4升高较CA125提前5—8个月，这表明，HE4可以作为疾病复发的监测指标。Li等研究发现与其他肿瘤标记物相比，HE4与子宫内膜样癌的相关性最强。进一步研究表明，HE4能在早期发现患卵巢癌和子宫内膜癌的高风险患者。Park等研究也表明，HE4在卵巢恶性肿瘤早期就有明显升高。

　　Bignotti对卵巢恶性肿瘤患者HE4基因表达及蛋白质表达和血清HE4水平进行了一系列研究。结果表明：在卵巢恶性肿瘤患者组织和血清中。

　　HE4基因和蛋白质表达均明显上调，高水平HE4显着降低整体生存率、无疾病进展存活率和无瘤生存期，高水平HE4是进展型卵巢恶性肿瘤的表现形式，其可以作为低分化类型的卵巢恶性肿瘤的独立影响预后的因素。HE4阳性患者的5年无病生存率和5年存活率明显低于HE4阴性的患者，两者差异有统计学意义。

　　4 对卵巢肿瘤的诊断价值Van Gorp等 应用HE4蛋白通过ELISA进行了双盲检测，证实HE4诊断卵巢恶性肿瘤的敏感度与CA125相当，而其特异度更高。Moore等口 比较了HE4、CA125、CA72—4、活化素A、抑制素、可溶性间皮瘤相关肽、骨桥蛋白、人类表皮生长因子受体2(HER2)和表皮生长因子受体(EGFR)9种肿瘤标记物，结果显示：就单一卵巢肿瘤标记物而言。HE4诊断卵巢恶性肿瘤的敏感度最高(72．9％)，特异度为95％ ，对于不同标记物的组合，CA125和HE4联合检测的敏感度最高(76．4％)，特异度为95％，如再联合其他的标记物，其敏感度几乎不变。在鉴别卵巢良性肿瘤和I期卵巢恶性肿瘤的患者方面。HE4是最佳的单用肿瘤标记物，为HE4用于早期预测卵巢恶性肿瘤提供了依据。Montagnana等Ⅲ]也对HE4诊断卵巢癌的价值进行了研究，研究对象包括99例妇科癌症(46例卵巢癌、39例子宫内膜癌、14例宫颈癌)，4O例良性疾病(22例卵巢子宫内膜异位症及18例卵巢良性疾病包括卵巢炎性包块及卵巢良性肿瘤)和12例健康对照。血清样本均在手术前2 d抽取。

　　研究发现卵巢癌患者血清CA125和HE4的中位数均显着高于健康受试者和那些有良性肿块、子宫颈癌和子宫内膜肿瘤患者。而HE4的曲线下面积也明显高于CA125，分别为0．99和0．91，而且血清HE4的升高早于CA125的变化，早期卵巢癌中，HE4已有明显升高。其敏感度与CA125的敏感度分别为82．7％及45．9％。Abdel-Azeez等[15]研究卵巢恶性肿瘤患者血清HE4的含量．同时也检测了CA125在其血清中的浓度，发现HE4是一个潜在的有效的卵巢肿瘤标记物，提出HE4可能比CA125更具有高效性。

　　最近国内的研究报道，在卵巢恶性肿瘤中．HE4和CA125联合检测能够提高卵巢恶性肿瘤早期诊断的敏感度。

　　5 对卵巢恶性肿瘤治疗效果的监测价值HE4可以作为临床上监测卵巢恶性肿瘤患者的病情转归的手段之一。Allard等[16 报道的HE4临床动态研究，按血清CA125的水平以及盆腔CT的结果将80例卵巢上皮性癌患者的临床状态划分为好转、恶化及长期带瘤生存3类，共434份样本，来自正在接受治疗或者监测疾病复发的患者。纵向比较分析显示，78．8％的患者血清CA125的水平与其临床的状态相关，76．2％的患者血清HE4的水平与其临床的状态相关，提示在临床预测方面，血清HE4水平的意义不比血清CA125差( 0．039)。在血清CA125水平与其临床的状态不相符合的患者中。有23．5％患者与血清HE4相符合，而在血清HE4水平与其临床状态不相符合的患者中．31．6％的患者与血清CA125相符合．其中83．8％的患者血清CA125或HE4水平与其临床状态相符。故血清HE4可以作为临床上监测卵巢恶性肿瘤复发的标记物．而且与CA125具有一致性。Hynninen等_17]研究HE4水平在化疗治疗中的监测价值，监测了10例进展期卵巢上皮性癌患者和1例术前仅诊断为腺癌患者的HE4和CA125水平，有7例患者进行了手术和6周期的一线化疗，4例患者进行了术前新辅助化疗和6周期一线化疗，疗程结束4周后评价，发现HE4水平与病情的相关性高于CA125水平。Pack等副研究了HE4在卵巢癌预后中的价值，共有78例女性被诊断出患有盆腔包块。45例被诊断为卵巢上皮癌行减瘤手术，其他是行紫杉醇和铂类化疗的临床标本。术前对血清CA125和HE4水平进行了检测。HE4的水平高低与卵巢癌的分期和病理分型有关。平均随访时间为35．1个月。在晚期卵巢癌患者，血清HE4水平升高者平均无进展生存期(PFS)为20．1个月(95％：15．7～24．6个月)，而血清HE4水平正常者则为24．2个月(95％ ：13．9～34．6个月)，两者差异有统计学意义(P=-0．029)。影响晚期卵巢癌PFS的独立预测因素中，患者血清HE4水平危险比为2．24(95％C／：1．14—6．84；P-- -0．048)。因此，作者认为，HE4水平与卵巢上皮癌的分期有关，与预后有一定关系，是有前途的诊断卵巢癌的血清标记物。Kong等为了研究血清HE4水平与卵巢上皮性癌预后的关系，监测了80例卵巢上皮性癌患者的HE4水平，多元分析显示：血清HE4水平为PFS的独立影响因素(P=0．036)。多元回归分析显示：高血清HE4水平与高肿瘤分级和病理类型为浆液性显着相关(P分别为0．004和0．017)。此外，血清高HE4水平与残留肿瘤大小、手术时间显着相关(P分别为0．003和0．033)。

　　综上所述，HE4在卵巢恶性肿瘤的诊断中，特别是早期诊断中优于CA125。其与CA125联合检测在卵巢恶性肿瘤的诊断及病情监测中均有重要意义．但HE4在卵巢恶性肿瘤中的作用机制及其与肿瘤发生、发展及转移的关系，还有待进一步研究。

　　本文是节选自《中国实用妇科与产科杂志》的医学论文，感谢你的阅读！

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