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《中国当代医学》 可溶性晚期糖基化终产物受体基础与临床研究

　　新进展晚期糖基化终产物受体(receptor for advancedglycation end。products，RA GE)是晚期糖基化终产物(advanced glycation end products，AGEs)的信号传导受体 ，是细胞表面免疫球蛋白超家族中的一种多配体受体，在许多细胞中表达。其无糖化的内源性配体包括促炎分子S100／钙粒蛋白家族、高流变簇盒蛋白1(HMGB1)，淀粉样蛋白多肽b(Ab)和b2整合蛋白巨噬细胞抗原复合体等。RAGE-配体轴不但在糖尿病、动脉粥样硬化、免疫／炎症疾病、老化、肿瘤和神经退变性疾病的病理生物学中有重要作用，而且与PCI术后血管再狭窄相关。sRAGE是RAGE的可溶性形式，与RAGE有部分相似的结构，可与其配体结合，竞争性抑制RAGE的活性。因此，能保护细胞免受RAGE。配体轴所介导的损害性反应。此外，sRAGE还可作为循环中AGEs和其他RAGE配体的清道夫受体。

　　1 可溶性晚期糖基化终产物受体

　　1．1 sRAGE的结构和来源sRAGE在循环中表达丰富，由1个V型免疫球蛋白样区和2个C型免疫球蛋白样区组成，半衰期约为22 h。其中V区是sRAGE与配体结合的关键部位，在与RAGE竞争结合配体中有重要作用。

　　现研究表明在内皮细胞中sRAGE含量最高，平滑肌细胞及循环血液中的炎症细胞如单核细胞和淋巴细胞也能产生sRAGE。目前，sRAGE的产生有两种不同的机制：(1)RAGE膜结合型受体的胞外区脱落受膜结合蛋白酶调节，包括非金属蛋白酶(ADAM)一10和基质金属蛋白酶(MMP)-9等。已有数据说明RAGE胞内和胞外的蛋白水解，受相关级联信号放大的调节，如配体结合RAGE和细胞内钙的释放，但是该机制还有待深入研究。(2)RAGE前mRNA转录体的选择性剪接 存在于可溶性剪接亚型的表达中，命名为内源性分泌型(esRAGE)，也被称为RAGEvl具有羧基端l6氨基酸序列的特异性。

　　1．2 sRAGE的调控目前已有研究发现sRAGE水平部分是受基因调控的。Jang等。在大型无糖尿病不肥胖的人群研究中评估了Gly82Ser基因多态性与胰岛素抵抗、炎症、氧化应激以及AGEs、sRAGE的关系。82Ser变异体在细胞表面高表达，与配体亲和性高，并有促炎作用。

　　与该研究相一致的，Ser／Ser基因型的人群中sRAGE水平显着降低。因此，低sRAGE水平与82Ser等位基因相关，可从分子水平上引起RAGE及其配体轴的高反应性。

　　sRAGE水平也受另一些与动脉粥样血栓形成的相关基因的影响。事实上，过氧化物酶增殖子活化受体c2基因Prol2 Ala多态性的Ala等位基因，与低sRAGE水平独立相关。相似的，编码乙二醛酶I基因中的A419C多态性参与AGEs的解毒作用，与血透患者中sRAGE显着相关¨ 。

　　1．3 sRAGE的检测人血浆中sRAGE的检测有两种不同的酶联免疫吸附测定(ELISAs)方法：第一种是检测总sRAGE，由裂解和选择性剪接RAGE(定量sRAGE ELISA)得到；第二种是由RAGEvl／esRAGE(esRAGE ELISA)得到。

　　比较由两种不同的ELISA方法检测得到的sRAGE水平，发现esRAGE只代表20％ 的sRAGE。因此sRAGE和esRAGE不是等价的生物标志物。但是，没有研究能够明确地验证这两种不同方法间的关系，所以sRAGE目前尚不能被准确的定量。

　　2 sRAGE与内科疾病

　　2．1 心血管疾病已有的研究显示循环中sRAGE的异常可引起心血管疾病的发生、发展，例如动脉粥样硬化和高血压等。许多动物模型研究都说明了sRAGE在动脉粥样硬化的作用。Park等报道，在ApoE缺乏的动脉粥样硬化小鼠模型中每天给小鼠输注sRAGE，动脉粥样硬化的发生减少，发展减慢，独立于血糖和脂质水平。

　　值得注意的是，在大剂量输注sRAGE的情况下，糖尿病小鼠的动脉粥样硬化负荷与无糖尿病小鼠相比，并没有增加，说明sRAGE是未来阻止动脉粥样硬化药理学策略中的潜在靶点。

　　Bucciarelli等¨ 用Park等建立的模型，进一步研究了sRAGE在ApoE缺乏的动脉粥样硬化小鼠中的作用。结果表明，动脉粥样硬化的进展可被sRAGE中断。此外，Bucciarelli等还发现与接受安慰剂治疗的糖尿病小鼠相比，接受sRAGE的小鼠的主动脉组织中MCP一1、COX-2、VCAM-l和MMP-9活性显着降低。

　　这些促动脉粥样硬化介质的低表达与sRAGE治疗小鼠斑块中低水平RAGE相关。这些结果说明，sRAGE在糖尿病脉管系统的动脉粥样硬化的产生和进展中有决定性作用。

　　基于一些动物模型的研究结果，越来越多的临床研究评估了sRAGE在人类动脉粥样硬化中的作用。

　　FMcone等 第1个尝试研究sRAGE在人体中的作用。他们发现，与无冠脉疾病的对照组相比，有冠脉疾病的患者血浆中sRAGE较低。这是第1个说明在无糖尿病男性患者中血浆sRAGE水平和冠脉疾病呈负相关的研究。但是在他们的研究中存在许多局限性，例如他们研究的主要人群是离散的同种人群，检测sRAGE的方法也是非特异性的。

　　此外，Koyama等发现，esRAGE与颈动脉粥样硬化独立相关。为了了解人体中血浆sRAGE水平与动脉粥样硬化之间的关系，Kakami等在小队列(rt=179)的2型糖尿病患者中，评估了血浆esRAGE和颈动脉内膜中层厚度(IMT)间的关系，结果发现esRAGE水平与颈动脉IMT独立相关 。他们还发现在小部分有终末期肾脏病的患者中，循环中esRAGE水平是心血管疾病死亡率的独立预计因子。但是他们只研究了esRAGE的作用，并没有研究由RAGE蛋白水解产生的sRAGE作用。并且，因样本量较小导致多变量分析的深度受限。

　　Montaner等研究发现，与心因性中风相比，sRAGE水平在动脉粥样化血栓形成和空洞性卒中中要低，说明sRAGE可为缺血发作提供病原学诊断依据。

　　sRAGE不仅与动脉粥样硬化相关，与高血压也有一定关系。Geroldi等 研究发现，与血压正常的对照组相比，无糖尿病的高血压患者血浆sRAGE浓度较低，sRAGE水平与血压呈负相关，在控制了其他的混杂因素后，这种负相关依然存在。目前，sRAGE水平与血压呈独立负相关的机制尚不清楚。Germanova等 发现，sRAGE在先兆子痫患者中水平升高，在先兆子痫患者血浆中亦存在AGEs水平升高，推测sRAGE水平升高可能是机体对抗AGEs损伤产生的一种代偿性保护机制。

　　在高血压的药物治疗中，Forbes等 发现，与安慰剂相比，血管紧张素酶抑制剂(ACEI)培哚普利能增加人体血浆sRAGE水平并减少AGEs的浓聚。

　　Katakami等发现高水平的esRAGE与高水平的高密度脂蛋白(HDL)相关，说明sRAGE与脂质代谢异常相关。Santilli等 刮报道，与对照组相比，高胆固醇血症患者的sRAGE水平要低，用他汀类治疗后患者血浆中sRAGE明显增高。这些数据与体外研究相一致，说明他汀类能通过降低脂质水平，来干扰RAGE信号，例如通过氧化酶抑制ROS的生成，以及直接抗氧化和抗炎作用。阿托伐他汀在体外抑制RAGE介导的CRP表达，并且能降低2型糖尿病高胆固醇血症患者血中AGEs水平。

　　总之，sRAGE可能有一天被证明是心血管疾病的有效生物标志物，并且是治疗和预防动脉粥样硬化的潜在靶点。当然，还需要进一步的研究来了解sRAGE和心血管疾病之间的关系。

　　2．2 糖尿病及其并发症 ．冠心病合并代谢综合征的患者是急性心血管事件的高危人群 。尽管目前认为高血糖和心血管疾病风险相关 引，但是少有证据说明血糖降低与心血管疾病风险减少相关 。此外，最合适的血糖目标值仍在议论之中。因此，干预代谢控制的潜在分子靶点受到更多的关注，而sRAGE是目前研究关注的焦点之一。

　　Katakami等在2型糖尿病患者中发现，血浆esRAGE水平和糖化血红蛋白(HbAlc)呈负相关性。

　　Basta等 报道，与无糖尿病对照组相比，2型糖尿病患者血浆中sRAGE水平较低，循环中sRAGE与HbA1c呈负相关。同时，Basta等还发现，sRAGE与胰岛素抵抗指数、$100A12和c反应蛋白(CRP)显着负性相关。

　　低sRAGE水平与体内氧化应激增强和内皮功能失调相关，代谢综合征患者在接受口服降糖药物或胰岛素治疗后，血浆sRAGE水平显着增高，而HbA1c水平下降 。说明一些药物可能会直接影响RAGE一配体轴，例如噻唑烷二酮类可对抗过氧化物酶活化受体C 引。研究发现用罗格列酮治疗的患者sRAGE和esRAGE水平显着升高，并且用8 mg·d 的罗格列酮比用4 mg·d 的血中sRAGE和esRAGE水平要高 。

　　氧化应激、内皮功能失调和血管增生是糖尿病微血管发病机制的主要特征。像大血管疾病一样，循环中sRAGE能成为内源性生物标志物和保护因子，抵抗糖尿病微血管病变。与无糖尿病视网膜病变患者相比，有糖尿病视网膜病变患者sRAGE和esRAGE水平都显着降低 。但是，在研究糖尿病肾脏病变和慢性肾脏病(CKD)中sRAGE或esRAGE水平，却出现了有争议的结果 。

　　药代动力学研究说明循环中sRAGE可能经过肾脏排泄 。与对照组相比，有CKD的2型糖尿病患者血浆sRAGE水平增高，并且sRAGE水平和肾脏病严重程度之间明显直接相关。并且，2型糖尿病患者中没有CKD的血浆esRAGE水平要低，并且esRAGE的增加与CKD的进展程度相一致。Semba等 报道，sRAGE、esRAGE在循环中的水平与肾小球滤过率的下降显着独立相关。

　　此外，Nin等 报道，在大量1型糖尿病患者中肾脏功能与sRAGE水平呈显着负相关性。目前尚不清楚，sRAGE在CKD中水平增高是因为肾功能下降导致sRAGE排除减少，还是为了抵抗RAGE一配体轴的毒性作用而表达上调，需要进一步的研究证实。

　　尽管终末期肾脏病(ESRD)透析患者比留有肾功能的患者血浆esRAGE水平要高，但是低水平esRAGE在这个环境中仍是心血管死亡的预测因子。因此，esRAGE的升高能抵抗ESRD患者中RAGE介导的动脉粥样硬化的加速。

　　另外，Humpert等 在研究中发现，sRAGE或esRAGE与糖尿病周围神经或自主神经病变无相关l生。

　　综上所述，目前研究认为，sRAGE是糖尿病及其并发症的重要生物标志物，但是仍须深入研究中间机制。

　　2．3 神经疾病在阿尔兹海默病(AD)中，许多证据说明Ab触发病理级联反应可导致神经损伤。RAGE调节Ab介导的氧化应激、NF—KB活化、促炎分子在神经元中的表达、糖代谢的改变、蛋白激酶信号缺陷和凋亡细胞的死亡。在小鼠模型中，阻断RAGE可使Ab介导的毒性减弱 。

　　与健康对照组相比，有轻微认知障碍或AD的患者sRAGE水平显着降低_4 q 。此外，在神经心理测试包括小型的神经状态检查中发现，循环中sRAGE与认知功能显着正相关。因此，sRAGE被认为是AD认知功能障碍发生和进展的内源性保护因子。低水平sRAGE也可以解释心血管危险因子和AD问流行病学的相关性。此外，与健康对照组相比，多发性硬化患者和肌萎缩侧索硬化患者血浆sRAGE水平均较低 。

　　基于这些初步的观察结果，还需要进一步的研究更好地了解sRAGE在神经退变性疾病中的临床及治疗作用。

　　2．4 风湿免疫疾病目前研究说明sRAGE在炎症性疾病中异常表达，包括风湿及免疫性疾病，例如风湿性关节炎(RA)、干燥综合征(SS)、川崎病(KD)等。Leach等发现，与健康对照组相比，RA患者血中sRAGE水平明显降低。此外，与没有治疗RA的患者相比，用MTX治疗RA的患者滑液中sRAGE水平较高。但是，目前还不能证实低水平sRAGE是RA的结果还是原因。有研究测定了原发和继发干燥综合征患者以及ANA阳性的患者血中sRAGE水平，发现原发性SS患者比继发性ss和ANA阳性的患者sRAGE平均水平要低，而后两组sRAGE水平无差异，猜测sRAGE可能与原发性SS的发病机制相关。

　　Manzi等 发现，与健康对照组相比，KD和全身炎症反应发作的少年原发性关节炎(JIA)患者sRAGE水平较低，而慢性炎症的JIA患者sRAGE水平较高。

　　这些结果显示，sRAGE水平在急性炎症中降低，而在慢性炎症中增加，可能是抗炎反馈机制的作用。

　　Norata等 检测了10名处于狼疮静止期和活动期患者的血中AGEs和sRAGE水平，并且与10名年龄和性别匹配的对照组相比较，发现SLE患者血中sRAGE水平比对照组高。与SLE静止期相比，在活动期血中sRAGE水平显着上升。因此假设在SLE患者中sRAGE的增多是保护性的，通过结合AGEs，将AGEs清除。

　　结合上述结果，推测sRAGE和RAGE-配体轴之间存在正负反馈调节，能从正面或反面影响风湿免疫病程，但是需要更进一步的大样本的研究。

　　另外，有研究表明血浆中sRAGE水平不是炎症性肠病的炎症指标或生物标志物，其与肠黏膜组织中sRAGE有一定相关性。

　　2．5 肿瘤RAGE的配体，包括S100／钙粒蛋白和HMGB一1，在很多肿瘤中与其转移和恶化相关。这些配体能通过自分泌和旁分泌直接活化肿瘤细胞，刺激细胞增殖，侵袭周围组织，促进血管生成，产生耐药性，并使肿瘤转移。在体外，阻断配体和RAGE结合可抑制一些分子效应物的活化，如p44／p42、p38和SAP／JNKMAP激酶，它们与肿瘤增殖、侵袭和MMPs的表达紧密相连。Tesarova等 发现，与健康对照组相比，乳癌患者sRAGE水平降低，并且在低级别癌症和雌激素受体较活跃的患者中sRAGE水平高一些。Krechler等 发现，胰癌中sRAGE表达降低，甚至比糖尿病患者体内水平还要低。此外，体内RAGE表达增强，sRAGE水平降低，促炎信号转导活动加强，可能为浸润性胃癌的一个危险因素 。sRAGE可在流行病学中为糖尿病、心血管疾病和癌症间的相关性提供潜在证据。

　　3 展 望sRAGE在许多疾病状态下低表达，如动脉粥样硬化、糖尿病、肿瘤等。而在用sRAGE治疗后，某些病理状态能够得到改善，说明sRAGE可能是这些疾病的潜在生物标志物和分子治疗靶点。目前，许多关于sRAGE的问题还没有弄清楚，例如可溶性RAGE亚型的产生和清除机制，sRAGE和esRAGE的区别以及药理学上如何对它们水平的调节等。如果RAGE一配体、RAGE和sRAGE呈现出一个有正负反馈的动态平衡，那么就有必要用sRAGE与RAGE或者RAGE配体的比值来考虑问题而不是只用sRAGE。

　　所以，未来的研究尚需要解决许多问题，但是有了目前这些信息，人们可以设计更好的研究来确定sRAGE在临床实践中的作用。

　　本文是节选自《中国当代医学》的医学论文，感谢你的阅读！

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