欢迎来到期刊吧-专注期刊发表！
关于我们联系我们发表流程付款方式医学sci转让留言板
您的位置： 首页 > 专业指导 > 医学论文写作指导

《中国现代医学杂志》TRPM8与血管张力的调控

　　哺乳动物的瞬时感受器电位M (transientreceptor potential melastatin ，TRPM)广泛表达于兴奋和非兴奋性细胞中并发挥着多种不同的功能。

　　TRPM 亚家族包括8种亚型(TRPM1—8)。已在血管平滑肌上检测到了TRPM 基因的表达，其中以TRPM8表达最多。本文综述血管平滑肌细胞和内皮细胞上的TRPM8对于血管张力的调控作用。

　　1 TRPM 8TRPM8最初作为一种前列腺特异性蛋白被克隆出来。在感觉神经元上也克隆到了一个受体，命名为冷和薄荷醇敏感受体(cold and mentholsensitive receptor，CMR)，现被命名为TRPM8uj。

　　TRPM8具有6次跨膜结构域(TM)，由其中4个亚基组成同源四聚体以形成功能性通道。TM4和TM4／TM5连接器决定其对电压、温度和薄荷醇的敏感性，而TM6的远端部分则决定阴阳离子选择性。人类编码TRPM8的基因位于染色体部位2q37．1。对已公布的基因组序列的分析表明TRPM8在所有被研究的恒温脊椎动物中均有表达。哺乳动物的M 型TRPM 非选择性阳离子通道(TRPM1—8)，广泛表达于内皮细胞和血管平滑肌细胞。除了TRPM5，其他所有的TRPM 通道蛋白都表达于内皮细胞，所有8个TRPM 成员均存在于血管平滑肌细胞。

　　TRPM8是一个具有外向整流作用、Ca 通透性的非选择性阳离子通道，可被低于26 C的温度激活。许多化学物质也可以激活TRPM8，包括薄荷醇、冰片、以及选择性激动剂甲酰胺WS一12、CPS一369和CPS一113等。同时，TRPM8的激活也呈电压依赖性，并且受体激动剂使其偏向更负的膜电位。TRPM8拮抗剂包括BCTC、硫代一BCTC、2一APB、抗辣椒碱、SKF96365、AMTB以及最有力的拮抗剂克霉唑等。此外，TRPM8的活性也可以在酸性环境下被抑制。

　　TRPM8还是一种胞内Ca 释放通道。Zhang等l5 用免疫荧光法证实了人前列腺癌细胞(B)类(LNcaP细胞)大约一半的TRPM8蛋白存在于质膜上，而另一半存在于内质网，薄荷醇导致LNCaP细胞内的内向电流不是通过TRPM8而是通过激活储藏门控通道起作用。这些有待更多研究来证实。

　　2 TRPM8在血管张力调控中的作用

　　2．1 TRPM8的可能作用方式离子通道尤其是Ca 通道，对于血管张力控制以及长期的表型重塑非常重要。TRP超家族成员作为一种新型的非电压依赖性钙通道受到相当的关注，它是血管功能和疾病的重要决定因素。

　　血管平滑肌细胞上有众多不同类型的离子通道，共同调控膜电位和平滑肌的兴奋性和兴奋过程。按激活模式的不同，可分为电压依赖性钙通道和非电压依赖性钙通道。后者包括受体操纵性Ca 通道(ROCC)、钙池操纵性Ca 通道(SOCC)、机械敏感性Ca 通道(MSCC)和其他受外部刺激而激活的钙通道。RT—PCR证实，在去内皮化的大鼠主动脉和肺动脉中检测到TRPM8，用薄荷醇可以激活TRPM8，诱导Cai明显增高，提示TRPM8起到钙内流通道的作用 。通过各种钙通道的Ca内流最终决定了血管平滑肌细胞的收缩状态。

　　2．2 TRPM8与血管平滑肌细胞2．2．1 TRPM8对于血管的舒缩效应TRPM8通道功能性地表达于好几种大鼠动脉，如尾动脉、股动脉、肠系膜动脉以及胸主动脉等。利用免疫细胞化学法在单一的离体血管肌细胞上也证实了这一点。研究发现，无论是离体细胞还是原位血管组织，薄荷醇产生的钙瞬变形成最初的“相位”组分，随后是一持续相。“相位”成分似乎是异步胞内播散钙波与异步机械振荡，最后形成血管的小收缩。两种成分对硝苯地平均有抵抗性，提示该通道具有些许电压门控Ca 通道作用。等长收缩研究发现，在去内皮的松弛大鼠血管上应用薄荷醇会出现小的收缩。但是，薄荷醇和冰片都会使得预收缩的血管舒张并且减弱由交感神经所介导的收缩。

　　总之，TRPM8通道存在于大鼠血管且激活时对于血管舒缩张力有影响，其结果依赖于现有的血管舒缩张力程度和对平滑肌细胞的直接作用。

　　2．2．2 TRPM8舒张血管的可能机制Ca通透的非选择性阳离子通道，通过增加胞浆Ca 浓度不仅可诱发膜的去极化同时也可通过Ca。 火花／Ca依赖的K 通道(BKCa)／自发外向瞬态电流(STOCs)机制诱发自发的膜超极化，如同TRPV4激活后通过TRPV4／RyR／BKCa通路导致大脑动脉膜超极化(血管舒张)。

　　血管收缩特别是小直径动脉和微动脉的收缩，通常是由于血管平滑肌细胞膜的去极化引起。去极化会增加电压依赖性钙通道的活性从而引起肌细胞收缩。TRP通道相关的血管舒张可能是由于TRP介导的Ca 依赖性的超极化引起，或者它可能会导致TRP通道的抑制，减少了通过电压依赖性钙通道或TRP通道内流的Ca。

　　一些研究已经表明，TRPM8通道在质膜和内质网均有表达且两种途径都可以改变细胞内钙浓度。与通道激活相关的胞内钙浓度增加预期会导致血管收缩。但无论是盐酸去氧肾上腺素还是高钾预收缩的大鼠尾动脉、肠系膜动脉和胸主动脉血管对于薄荷醇和冰片的反应却显示扩张。由于冰片结构与薄荷醇不同，所以这不太可能是偶然现象。这些激动剂所致的主动脉扩张不依赖一氧化氮合酶活性，与内皮去除与否也无关，这表明薄荷醇和冰片是直接作用于平滑肌TRPM8通道引起扩张 j。

　　TRPM8电流促进了肌浆网(SR)上兰碱尼受体通道的Ca释放，增加了BKCa依赖的STOCs(可反映BKCa通道的活化状态)频率，从而使得平滑肌细胞膜超级化并最终导致血管舒张。这似乎是解释TRPM8受体激动剂对血管收缩抑制作用的一个最有可能的机制，但需要进一步研究来确证。

　　2．2．3 TRPM8的活性调控TRPM8受众多物质调控，尤其是磷脂酰肌醇(PI)和磷脂酶C(PLC)l1引。

　　非Ca。 依赖的磷脂酶A2(iPLA2)可以除去磷脂SN2位置的酰基链，导致花生四烯酸和溶血磷脂(LPL)的生成。iPLA2的激活以及花生四烯酸和LPL的生成被认为可以调控TRPM8。在细胞内外应用I PL均可以激活HEK293细胞上表达的TRPM8通道。花生四烯酸可抑制TRPM8活性。

　　G蛋白耦联受体和Ca 的存储耗尽也可调控TRPM8通道，这些机制与TRPM8的血管功能尤其相关，其中Ca 稳态和血管张力受R0CC 和S0CC极度影响。此外，TRPM8可被外源性4，5一二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)直接激活，该通道表现出PIP2和ca2 存储损耗效应之间的解离。激活受体耦联的Gq／11可抑制TRPM8，而M8通道功能可被Ca 存储损耗强烈增强，而且这种效应被LPL加强，是一种新的SOCC激活机制 。最近发现几个目前被认为是ca2 流入的主要TRP成分TRPCs，可与基质相互作用分子(stromal interacting molecule，STIM)一ORAI 1复合物相互作用，说明SOCC／ca2释放激活的Ca2 通道(CRAC)是一异源复合物，包括TRPCs和()rai蛋白[1 。TRPM3／8可被caz 存储耗竭激活，对于一些TRPMs也可以作为SOCC的功能成分提供了说服力。

　　在大鼠血管上还发现神经也有可能起作用。

　　交感神经递质的收缩作用可被TRPM8的活化拮抗，这种现象与人类在体研究有关。

　　此外，TRPM8通道的短亚型(S)TRPM8d和l3通过影响该通道C末端的稳定性减弱其对冷刺激的敏感性，减少其开放几率。

　　因此，TRPM8似乎通过多种机制影响血管平滑肌细胞且该通道的激活据现行血管舒缩张力和自主神经的影响表现出不同的效果。

　　2．3 TRPM8与内皮细胞有两项研究表明，TRPM8通道可能功能性地表达于血管内皮细胞。内皮细胞可以调节血管壁的通透性、分泌影响血管平滑肌细胞收缩的强因子并且抑制血栓的形成。另外，在血管组织的某一段，内皮细胞可通过肌细胞和内皮细胞的缝隙连接直接影响血管平滑肌细胞的膜电位和收缩。所有这些过程都受血管内皮细胞内Ca 浓度变化的调控。

　　在人角膜内皮细胞，冰片可以引起Ca 内流。薄荷醇可以扩张大鼠尾动脉，但该反应部分依赖于内皮。在拥有完整内皮的胸主动脉，薄荷醇对氯化钾引起的收缩抑制明显增强，与对照相比约扩增，表明内皮细胞对于血管扩张起了部分作用，尽管这种舒张与胆碱／一氧化氮途径无关。

　　然而，与大鼠研究相反，至少一部分人类血管扩张涉及毒蕈碱受体和(或)一氧化氮的产生。

　　3 TRPM8对于血压调节的潜在作用Ca通透性离子通道始动和维持血管平滑肌细胞收缩，对于血管系统慢性表型重塑过程起了重要作用。同时，TRPS作为同源或异源通道通过致血管内皮通透性增高参与心血管系统疾病的病理生理过程。

　　另外，TRPM8通道很可能和另外的神经机制一起控制人类皮肤血管的舒缩。初始血管收缩被认为主要是由交感神经递质释放引起，也有非神经源性的血管扩张剂和由未知冷反应成分组成的血管收缩剂参与。冷敏感的Ca通道TRPM8表达于脉管系统的发现，为更好地了解血管局部降温效果机制开辟了新的前景。

　　早期兔和猫在体研究显示，全身注射薄荷醇后动脉血压会下降，这表明薄荷醇全身给药后所诱导的血管舒张对动脉血压有显着影响。

　　4 结语TRPM8通道很可能参与了非温度依赖组织的胞内Ca浓度控制，现在需要进一步的研究以确定哪些异构组织元素参与其中以及这些通道的确切定位，什么介导了这些通道的在体激活，它们参与血管舒缩张力控制的程度等，TRPM8通道在血管组织中的作用仍待发现。

　　参本文节选自《中国现代医学杂志》的医学论文，感谢你的阅读！

我要分享到：