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《重庆医科大学学报》海马组织在血压调控中作用研究

　　近年应用颈动脉窦刺激术、肾交感消融术治疗高血压说明血压受神经调控被长期忽视。神经解剖、神经化学和神经免疫细胞学研究表明，调控血压和心率的是自大脑皮层至脊髓的广泛而复杂的神经网络。延髓是心血管运动控制基本中枢，而延髓以上区域是心血管控制的部分高级中枢。海马组织作为边缘系统一部分，其与心血管控制的基本中枢下丘脑、孤束核、延髓等有着复杂的跨突触联系。海马组织在学习与记忆中的重要作用一直是神经科学研究的焦点，但其对自主神经活动、血压、应激等亦有重要调控作用。有文献指出，参与完成这些不同功能的海马组织部位不同。海马背侧主要参与完成学习记忆等认知功能；海马腹侧主要参与完成调节内分泌、自主神经等功能l1]。刺激腹侧海马能抑制下丘脑一垂体一。肾上腺皮质(HPA)轴的活动；选择性损毁海马齿状回颗粒细胞后的wistar大鼠血压升高。海马组织在应激、睡眠等方面也有着重要作用，而应激也是诱发高血压的重要原因，睡眠时期血压与海马场电有非常显着的相关性。本文将着重在这些方面对海马组织的重要作用在近年里研究进展作简单综述。

　　1 海马组织在血压调控中应激机制

　　1．1 边缘系统一下丘脑一垂体一肾上腺皮质对血压的调控HPA在应激中起着中心作用，而边缘系统与HPA调控关系密切，海马对HPA 有抑制作用，杏仁核对HPA有促进作用，由此将边缘系统与HPA并称边缘系统一HPAl2。

　　短期的应激常引起血压波动，当发怒时血压常会升高。长期应激对血压的直接影响还不明确，但会导致机体出现一系列反应，如肥胖、糖尿病等代谢性疾病，继而诱发高血压，在此过程中常会诱发糖皮质激素升高，表明HPA轴可能在其中的重要作用。在体研究表明，直接刺激海马能降低HPA轴活动，起着负性调控作用。但也有报道焦虑和抑郁病人常伴有低血压，此两种疾病也与海马功能失调有关，故海马组织的功能与血压关系复杂。早期使用损毁核团的研究方法表明海马损伤后基础糖皮质激素(glucocorticoid，GC)水平提高，能延长对诸如限制、旷场等应激原的皮质醇反应，而对某些应激原如乙醚吸入则反应不明显。这表明海马参与抑制HPA轴对应激的反应，并对应激原有特异性，这种特异性是否造成上述疾病低血压尚未明了。

　　Markel等通过筛查的方法培育出可遗传的应激诱导高血压鼠种。在筛查中发现这种大鼠的内分泌系统在应激时血压急剧升高，且肾上腺皮层及下丘脑和垂体出现高活动，而海马组织的GC作用受体基因表达却呈现下降。海马组织是脑组织中GC作用受体含量最高的部位，尤其是齿状回及CA1区有大量的GC作用的受体，主要分为2种：糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)和盐皮质激素受体(minera1ocorticoid receptor，MR)。MR与GC的亲和力比GR高出10倍，这表明MR对基础水平的HPA轴活动起着调控作用。而当大剂量的GC将MR饱和后，GR才发挥作用。MR对HPA起着抑制作用，而GR则对HPA 起着兴奋作用，海马组织的GR与MR平衡可能决定着HPA的调定点。HPA 轴负反馈调节的产生是通过MR和GR双重受体系统调节的，MR参与维持HPA轴基础反应强度。海马MR活动通过跨突触7一氨基丁酸(GABA)神经元抑制下丘脑室周核进而调控HPA轴。海马内MR高表达的Lewis鼠对应激常出现低反应。长期慢性应激常激活GR，后者对MR功能有干扰，海马GR激活也能解除MR介导的海马对HPA抑制作用。海马组织内大量的GR也参与血压调控，自发性高血压大鼠海马的MR明显表达增多，而侧脑室注射MR阻断剂RU2831后，自发性高血压大鼠血压明显下降。故海马组织的GC作用受体表达失衡可能会导致高血压发病。

　　1．2 海马神经发生参与应激在哺乳动物一生中，其海马齿状回都能持续产生一些新的神经元，此称之为神经发生(neurogenesis)。海马组织有很强的结构和功能可塑性，海马神经发生是其重要原因之一。有证据表明成年神经发生与慢性应激、情感障碍等有紧密的关系，慢性应激常会导致海马神经发生下降。GC是海马齿状回新神经元增殖分化的强效调节因子，肾上腺移除能加速海马神经发生，而给予皮质醇能减慢海马神经发生，采用转基因技术证明抑制成年大鼠海马神经发生会导致HPA 轴反应增强。

　　Kempermann等 叩曾提出海马神经发生可能是神经源性的储备，海马新生神经元在正常条件下可能不是必需的，但在遇到复杂或新的情况时，有可能发挥重要作用。新生神经元如何整合进入已有的神经网络，进而参与海马功能，这仍不清楚。海马神经元发生与血压的直接关系尚不明了，但临床实验发现老年高血压与海马等脑部萎缩相关。

　　动物实验发现，自发性高血压大鼠较Wistar大鼠海马组织常出现多种异常，包括海马齿状回神经细胞发生常下降，脑源性神经营养因子低表达，以及海马角神经密度下降。高血压大鼠海马神经发生下降，以及海马神经发生参与HPA轴调控，这均提示海马神经发生参与血压调控。长期高血压可导致海马萎缩，通过治疗高血压，可改善萎缩状况。

　　2 海马组织在睡眠状态下参与血压调控机制睡眠时快速动眼睡眠(REM)与非快速动眼睡眠(NREM)交替进行，REM 时期显着特征是自主神经系统功能出现了大的波动。REM 期动脉血压较NREM 常升高，且海马组织常出现频率为4～12Hz的theta节律波活动，也有报道海马theta波在REM 大鼠动脉血压上升之前常活动增强。大鼠注射苯二氮革类能减弱REM 期海马theta频率并降低动脉血压。REM 期肾脏交感神经放电减弱而肢体交感放电增强 ，这提示全身交感神经活动并不同步。交感神经活动的多样性可能起源于延髓以上高级中枢，肾交感和肢体交感反应的发生和反应的形式常与海马等组织的theta波有关。

　　通过对海马腹部注射海仁酸诱发颞叶癫痫，并同步记录迷走神经及颈丛交感神经发电，发现这两者均有激活，由此推论海马的theta振荡可能对全身自主神经活动，包括迷走神经和交感神经，以及各不同部位的交感神经的协作有重要调控作用。

　　自主控制在不同的行为状态时并不相同。在清醒和慢波睡眠时，自主调节是处于“闭环”控制状态，而REM 时自主活动则不稳定、变异，常处于“开环”状态。对于“闭环”，现在多认为是由压力感受器控制的包括下丘脑、延髓等脑干自主控制部位，而边缘系统和前额叶等被认为能调节这些中枢神经核团的活动。在一些特殊状态(如REM)则处于“开环”状态，对这些状态的自主控制了解有限。有文献指出在REM 时，海马theta振荡与心电R波相位锁定且正相关，这提示海马组织可能在某些状态下是心率的计时器。通过记录延髓单位放电、海马单位放电及场电、心电，发现在REM ，海马对心率有调制作用，记录的大多数单位放电都与海马theta振荡有相位锁定关系 ，这提示REM 期海马对延髓神经元有调制作用。海马组织对心血管系统的基本中枢、以及相关自主神经系统有着重要调制作用。

　　3 小结应激研究揭示海马组织参与HPA 的调节，且对应激原有特异性。包括海马在内的应激系统对心血管系统有着重要调控作用。海马神经发生参与HPA调控，但其可能是一种能力储备。老年人神经源性高血压多发与海马神经发生能力下降有无关系?睡眠血压调控研究表明，在特定时期海马组织对下丘脑、延髓等心血管基本中枢、全身心血管相关自主神经系统都有非常复杂的调控机制。

　　但海马组织在非应激、除外REM 期对血压调控有无作用，是否是血压调控的一个备用中枢?这都需要进一步探索。

　　本文节选自《重庆医科大学学报》的医学论文，感谢你的阅读！

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