瘦素又名肥胖荷尔蒙，亦称瘦蛋白、抗肥胖因子和苗条素。瘦素是由ob基因(位于人类染色体731．3)编码的一种167个氨基酸组成的分泌型蛋白质，通过与瘦素受体(obRs)结合发挥其生理功能。瘦素受体绝大部分分布于脂肪组织，其次分布于脑、卵巢、睾丸、胎盘及骨等组织中。瘦素最初的研究主要集中在调节机体能量代谢。有研究表明，血清瘦素水平与体内脂肪储存能量呈正比，且可以将脂肪信息传递给大脑，调节能量平衡。然而，随着研究的深入，发现瘦素可以通过下丘脑一垂体一．腺轴调节生殖细胞发育等过程，尤其是对于女性不孕及辅助生殖技术有重要的作用，使瘦素在生殖方面的调控得到广泛关注。本文就瘦素在生殖方面作用的研究进展作一综述。

 

　　1 瘦素在女性生殖调控中的作用

 

　　1．1 瘦素与青春期启动青春期启动是从第二性征出现至生殖器官逐渐发育成熟，获得性生殖能力的时期。青春期启动前，下丘脑一垂体一性腺轴处于抑制状态；接近青春期时，这种中枢抑制被逐步解除，兴奋在神经递质占优势，且下丘脑神经元受体对于性激素负反馈抑制的敏感性显著下降，致使下丘脑一垂体一性腺轴功能被激活，释放脉冲式GnRH启动青春期。

 

　　目前，胡少龙等研究显示，随着儿童的生长发育，其体质量、体脂增高，瘦素水平上升。提示，瘦素与体质量指数(BMI)呈正相关。另有研究表明，肥胖女生瘦素水平比同龄体质量正常女生高，且乳房发育时间及初潮时间相对提前，而严格训练的体操运动员、神经性厌食症患者血清瘦素水平比同龄女生低，乳房发育时间及初潮时间相对延迟。这一现象提示，瘦素对启动青春期的机制可能是：当儿童体质量和脂肪储存达到某一水平后，脂肪细胞分泌的瘦素达到一定阈值，瘦素与GnRH 神经元上的ob—R结合，启动GnRH 脉冲，释放GnRH，青春期启动。另外，瘦素与ob—R结合还能抑制神经肽Y(NPY)的分泌，解除NPY对GnRH分泌的抑制作用，实现对GnRH 神经元功能的调控，促进LH、FSH 的释放，提高雌激素浓度，启动女性青春期发育 。

 

　　1．2 瘦素与生殖细胞发育

 

　　1．2．1 瘦素与卵泡发育目前，有研究 发现，从原始卵泡发育到初级卵泡早期，不受下丘脑一垂体的直接调节，而取决于卵泡液微环境。另外，卵巢内分泌或旁分泌的各因子都参与调节原始卵泡的生长起始过程。邓艳幔等

 

　　研究发现，ob—Rb蛋白在小鼠的卵泡细胞和卵母细胞中均有表达。在初级卵泡，卵泡细胞胞质中可见少量阳性颗粒，生长卵泡和成熟卵泡的卵泡细胞阳性颗粒的表达量呈上升趋势。越接近破裂的卵泡，ob—Rb阳性颗粒越多。提示，瘦素可能是卵泡发育中一个重要的因子。体外实验也证实，在体外培养的人颗粒细胞中，瘦素单独和(或)FSH 共同存在不影响E 的产生，但可抑制IGF—I，促进FSH刺激E产生的协同作用 。故在瘦素水平增高时，使雄烯二酮不能转化为雌激素，而转化为高活性的睾酮，从而抑制卵泡发育，甚至导致卵泡闭锁。可以推测，生理性浓度的瘦素对卵泡的正常发育有一定的促进作用，而高浓度的瘦素却会抑制卵泡优势化和优势卵泡的发育，甚至造成女性不孕及妇科疾病等严重后果。笔者的前期研究表明，瘦素能够促进原始卵泡的启动生长，其作用机制可能与ERK1／2信号通路有关。ERK1／2途径的激活并非是瘦素促进原始卵泡生长的唯一途径，其他信号转导通路也可能介导了这一过程。

 

　　1．2．2 瘦素与胚胎植入胚胎植入是生殖过程的重要环节，是受精卵植入子宫内膜的过程，包括定位、黏着和穿透3个阶段。有研究[1妇发现，胚胎植入受多种因子的调控，其中细胞滋养细胞合成和分泌的瘦素在胚胎植入前过程中发挥重要的作用，有利于胚胎的进一步植入。

 

　　吴嫒媛等 用RT—PCR 及荧光定量PCR方法检测细胞滋养细胞瘦素的表达以及瘦素对其分泌功能的影响，结果显示，细胞滋养细胞存在瘦素的表达；应用MTT法、体外培养Transwell侵袭模型及运动模型检测对细胞滋养细胞生长、侵袭及运动能力的影响，得出不同浓度瘦素处理24 h及24 h后，细胞滋养细胞生长受到抑制，而24 h内瘦素可促进滋养细胞侵袭及运动。提示，细胞滋养细胞分泌的瘦素可以抑制自身的生长，但能增强自身的侵袭及运动。另外，在胚胎滋养层细胞侵入过程中，子宫蜕膜外基质的降解极为重要。其中MMPs是降解蜕膜基质的重要酶类，在妊娠早期以MMP 9较为重要。李真等研究显示，瘦素单独可以促进绒毛细胞滋养细胞分泌MMPs，且与纤连蛋白协同作用，共同促进MMPs的分泌，提高滋养细胞的侵袭力。

 

　　Kawamura等口 研究显示，瘦素受体mRNA不仅在人的卵母细胞中可检测到，而且在卵子受精后、胚胎植入前的各期胚胎，即1一细胞、2一细胞、桑椹胚、囊胚以及孵化的囊胚中均存在。瘦素与细胞上的瘦素受体结合，可能通过激活丝裂酶原活化蛋白激酶(MAPK)与转录激活因子3(STAT3)参与信号转导和转录激活，进而影响胚胎发育与着床，维持正常的生育功能。此外，乔杰等 用免疫组织化学方法发现瘦素和瘦素长受体蛋白在分泌子宫内膜腺体表达增强，有可能在孕卵着床过程中发挥作用。

 

　　以上研究均表明，瘦素与胚胎的植入前有密切的关系，但由于研究不够深入，且无法完全解释清楚瘦素对胚胎植入发挥调控的机制，有待于今后进一步的探讨。

 

　　1．2．3 瘦素与胚胎发育胚胎发育时，瘦素主要由胎盘滋养细胞与羊膜细胞提供。胎儿血清瘦素水平是胎儿脂肪组织的发育状况和累积量的主要决定因素，瘦素可以是反映胎儿的宫内发育状态的一个指标。妊娠期胎儿完全依赖胎盘获得能量，胎儿和胎盘组织产生的瘦素与胎儿体质量之间形成一个负反馈环，可直接调控胎儿体质量。当胎儿体质量过低时，瘦素生成量减少，有利于脂肪组织蓄积；当胎儿体质量过重时，瘦素水平增加，以抑制胎儿体质量增加速度，而避免低体质量儿和巨大儿的发生。有研究表明，瘦素可能与胎儿红细胞生成、血管发生和骨生成有关，以及胎儿体内瘦素水平与胎儿肺表面活性物质的生成有关，且直接影响肺成熟。Henson等研究表明，低浓度瘦素组受精卵分裂为2细胞、4细胞及8细胞率高于高浓度瘦素组，高浓度的瘦素会抑制胎儿的宫内发育。提示，瘦素浓度的高低与胚胎发育是否良好有密切的关系。

 

　　2 瘦素在男性生殖调控中的作用

 

　　2．1 瘦素与青春期启动男性的性发育一般开始在10～12岁，表现为：

 

　　睾丸体积增大，阴茎增长，阴毛、腋毛、胡须和喉结的出现，声音变粗、低沉，最后出现遗精现象。孙长颢等 研究显示，男性血清瘦素水平从Tanner G 期到G。期显著上升，之后G：、G。、G 期出现逐步下降，G 期再次升高。瘦素与胰岛素呈正相关，与生长激素呈负相关，与睾酮呈强负相关，与雌二醇无相关性。瘦素可能有加速男性青春期发育的作用，而在启动和维持男性青春期发育中是非决定性因素。G 期瘦素水平再次增长具有抑制生长激素分泌作用，预示青春期发育结束。因此，瘦素在男性青春期启动有一定的调节促进作用。

 

　　2．2 瘦素与精子精子是高度分化的细胞，负责将父源基因传递给卵子。在人类精液中，瘦素以不结合蛋白质的游离形式存在，其来源尚未知，但生精小管、前列腺中都有瘦素表达，精子本身也可产生瘦素 。

 

　　瘦素对精子能产生什么样的影响呢?有研究发现，精浆瘦素在不育症组中的含量明显高于生育组，且精浆瘦素含量与胰岛素样生长因子-1(IGF一1)含量存在明显的负相关。还有研究l2 表明，精浆中的瘦素水平与精子密度、活动力和活动率关系密切，影响精子形成和摄能，检测精浆中瘦素浓度对于判断男性的生殖状态具有重要的价值。张纪云研究发现，在不育症组精子活力与活动率均低于正常组、非WBC精液组；精子穿透力、尾部肿胀率和顶体完整率等检测项目中，正常组中瘦素含量均低于不正常(或下降)组。可见，精浆中的瘦素浓度与精子穿透力、尾部肿胀率和顶体完整率之间均存在一定的关系。

 

　　以上研究均提示，瘦素及其受体可以通过自分泌方式，参与精子获能的信号传导通路以及一系列的分子改变，在精子的存活及卵子受精等男性生殖中发挥重要的作用。

 

　　3 展望瘦素对人类生殖功能的作用机制虽未完全明了，但很多研究 已经充分证明瘦素与人类的生殖功能调节密切相关。目前，我国已开展了人瘦素基因的克隆、序列分析及构造原核表达体系等研究。随着对瘦素认识的不断深入，将会越来越显示出它在生殖领域的广阔前景及应用价值。对“瘦素与生殖”的深入研究和探讨，将有助于生殖疾病如多囊卵巢综合征(PCOS)及不孕不育等]的诊治及辅助生殖技术的应用。

 

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