大脑是乙醇诱导损伤的最常见靶器官之一。长期大量饮酒可引起脑器质性损害，并逐渐发展至痴呆状态，临床以学习记忆功能受损为主要特征表现。

 

　　有研究 显示，乙醇中毒已成为诱导痴呆发病的重要因素，乙醇性痴呆患者可占痴呆发病人群的21～24%。还有研究。 显示，海马具有特殊的神经结构基础，是调控学习记忆功能的关键脑区。目前，对乙醇诱导海马损伤导致学习记忆功能障碍的分子机制研究已成为广泛关注的热点。大量研究表明，乙醇可从神经元、突触可塑性以及学习记忆相关分子等多个方面对海马造成损伤，从而导致学习记忆功能发生不完全可逆性损害。本文就乙醇诱导海马损伤与学习记忆功能障碍分子机制关系的研究进展作一综述。

 

　　1 海马参与学习记忆功能调控的结构基础学习和记忆是2个密切联系的神经活动过程。

　　学习是指人或动物通过神经系统接受外界环境信息，并通过改变自身行为，以适应环境的神经活动过程。记忆是指将所获取的信息，在脑内储存再现的神经活动过程，记忆按时间的长短可分为瞬时记忆、短时记忆和长时记忆。作为大脑边缘系统的重要组成部分—— 海马，其不仅与学习记忆有关，还参与注意、感知觉信息处理、情绪和运动等多种生理、心理过程。有研究显示，海马中富含层片状、且整齐排列的锥体细胞和颗粒细胞，并且海马组织与大脑皮质及皮质下中枢形成广泛纤维连接，尤其是胆碱能神经纤维，构成了三维结构，即信息回路。该回路可将短时记忆转为长时记忆，并在空间、航行定位功能中起重要的作用。海马是调控学习记忆过程的关键脑区，可接收和加工来自大脑皮质或皮质下中枢神经元传递的感、知觉信息，进而形成短时记忆。然后，将短时记忆信号转存至大脑皮质或皮质下中枢神经元，最终形成长时记忆。有研究显示，海马组织中富含乙酰胆碱、5一羟色胺、多巴胺和 一氨基丁酸(gamma—aminobutyric acid，GABA)等神经递质，对学习记忆功能起着重要的调节作用。

 

　　2 乙醇诱导海马损伤与学习记忆功能障碍的分子机制

 

　　2．1 乙醇对海马神经元生长、发育及存活的影响乙醇能促进海马神经元凋亡。有研究 显示，长期慢性饮酒可促使海马体积减小以及海马区大量神经元凋亡，并且与乙醇诱导的学习记忆功能障碍密切相关。Oliveira da Silva等 对出生后3O～45 d的C57BL／6小鼠给予乙醇腹腔注射，发现乙醇作用后，可导致海马大部分区域(包括齿状回颗粒层、分子层及cA1、CA2和CA3区)的凋亡细胞数目增加，神经元及胶质细胞密度明显减少。

 

　　Vongvatcharanon等 对3月龄雌性成年Vistar大鼠给予低浓度、高浓度乙醇作用3周～6个月，发现各组大鼠海马区和扣带回皮质GABA能神经元减少和神经小胶质细胞增加，并且这种改变随着饮酒时间的延长而增加。Anderson等研究显示，给予4乙醇也可导致大鼠海马齿状回新生神经元细胞数目明显减少(达到4O%)。以上研究充分证实了海马神经元对乙醇损伤的高度敏感性。

 

　　目前，有研究认为，氧化应激和神经炎性反应是乙醇诱导神经元凋亡的重要机制。氧化应激是指由于体内氧化与抗氧化作用失衡，活性氧自由基产生过多，而超出机体清除能力。氧自由基可透过细胞膜脂质层与胞膜结构发生反应，进而损伤细胞膜，并导致细胞死亡。有研究显示，长期慢性饮酒可诱导细胞色素P450亚型CYP2E1蛋白表达上调以及进一步抑制抗氧化酶的活性，细胞内氧自由基生成过多，进而造成细胞损伤。还有研究。 显示，乙醇可通过促进炎性介质(如诱导型一氧化氮合酶及环氧化酶一2等)的合成，并诱导神经胶质细胞释放炎性因子(如IL一113、TNF—a及IL一6等)，从而加重脑组织炎症反应和促进神经细胞死亡。

 

　　乙醇能抑制海马神经元成熟、分化。有研究显示，乙醇对海马神经元的成熟分化具有抑制作用，并且与学习记忆功能失调有关。Uban等 研究显示，孕期饮酒不仅导致胎儿海马齿状回新生神经元及神经胶质细胞数目减少，而且严重影响海马神经元成熟、分化，从而导致胎儿学习记忆功能永久缺陷。目前，有研究口。 显示，神经营养因子是调节神经细胞存活的重要信号分子，可抑制乙醇神经毒性引发的神经细胞减少，在大脑神经元的发育和成熟过程起到关键性的作用。作为神经营养因子家族的一员，脑源性神经营养因子(brain derived neurotro—phic factor，BDNF)在脑组织中的分布与含量最为广泛、丰富，主要分布在海马、杏仁核和皮质。可通过靶源性、自分泌和旁分泌方式与神经细胞高亲和力的酪氨酸蛋白激酶受体或低亲和力受体p75结合，激发各种信号传导通路，而发挥其特殊的生物作用。Climent等进一步证实了乙醇可通过降低脑源性神经营养因子的表达来抑制其受体功能以及与细胞存活密切相关的蛋白激酶信号通路[包括细胞外信号调节激酶1／2(extracellular signal—regulatedkinase 1／2，ERK1／2)和磷脂酰肌醇3一激酶／AKT蛋白激酶(phosphoinositie一3一kinase／AKT，PI3K／AKT)信号通路，进而影响神经元的生长、分化及生存。以上研究提示，BDNF可能是乙醇中毒导致学习记忆功能障碍的关键靶点。

 

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