肝肾综合征(HRS)是严重肝病、肝硬化腹水患者病程后期出现的以进行性少尿或无尿、血尿素氮、肌酐升高等为主要表现，但肾脏病理检查无明显器质性病变的一种进行性、功能性的肾功能不全。HRS不仅表现为。肾衰竭，还以显著的全身血流动力学变化及内源性血管活性物质激活为特征。目前认为缩血管药物特利加压素联合白蛋白是HRS患者肝移植前的过渡治疗，且能改善肝移植后的疾病预后，也是目前治疗HRS的首选方案，但该治疗方案仅对部分HRS患者有效。本研究旨在寻找对缩血管活性药物治疗应答的预测因子，以界定可能对该治疗方案有效的患者，作出继续或终止治疗的选择，以利于选择肝移植的时间。

 

　　对象和方法

 

　　1．对象：入选2009年1月一2011年12月我院消化内科住院的Ⅱ型HRS患者37例，其中男性17例，女性20例，平均年龄(65．4±12．6)岁。血吸虫肝硬化29例，乙型肝炎肝硬化8例。所有患者均符合《国际腹水研究小组肝肾综合征诊断标准》。治疗前均询问病史，并行x线、心电图、超声心动图和实验室检查。排除合并上消化道出血、原发性肝癌、充血性心力衰竭、自发性细菌性腹膜炎、糖尿病、原发性高血压、原有基础肾脏疾病的患者。本研究经医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。所有患者均完成研究。

 

　　根据对特利加压素联合白蛋白治疗的有无应答，将37例患者分为两组。治疗有应答组12例，其中男性6例，女性6例，血吸虫肝硬化1O例，乙肝后肝硬化2例；治疗无应答组25例，其中男性11例，女性14例，血吸虫肝硬化19例，乙肝后肝硬化6例。两组患者治疗前血肌酐水平、总胆红素、肾小球滤过率、MELD评分比较，差异有统计学意义(P<0．05)。

 

　　2．方法：所有入选的Ⅱ型HRS患者均给予一般内科综合治疗，包括保肝、对症支持、利尿等。在以上治疗的基础上采用特利加压素+白蛋白扩容治疗。第1～3天使用特利加压素0．5 mg，每6小时1次，3后血肌酐水平下降超过治疗前水平25％ 则维持原剂量，否则3天后改为1 mg，每6小时1次，白蛋白第1天按1 g／kg，以后10 g／d补充。对于有早期应答的患者，治疗持续至血肌酐降至133mol／L以下，或最长疗程14天，分别在治疗前及治疗后1、3、5、7、14天测定患者的丙氨酸氨基转移酶、血清钠、肌酐、总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间、肾小球滤过率，记录24小时尿量，并进行终末期肝病模型(MELD)评分。平均动脉压(MAP)的测定分别为特利加压素注射前、每次注射后2小时，每天8次取平均值。治疗期间观察患者腹部疼痛、头痛以及动脉血压情况，若无法耐受，治疗终止。评定标准：

 

　　有应答组为治疗结束后血清肌酐水平降至133mol／L以下或与治疗前比较降低至少50％ ，否则为无应答组。

 

　　MELD评分计算公式为：MELD分值=9．6×In(肌酐mg／d1)+3．8 X In(胆红素mg／d1)+11．2×In(INR)+6．4×病因(病因：胆汁l生或酒精性0，其他1)。

 

　　3．统计学处理：应用SPSS 18．0软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差(x±S)表示，两组间均数比较采用t检验，不同时间点测得的数据之间根据是否呈正态分布分别采用t检验和Wilcoxon秩和检验，采用二分类Logistic回归方法分析各因素对Ⅱ型HRS患者治疗预后的预测价值。构建受试者工作曲线(ROC)获取各种与预后相关的预测因子的敏感度、特异度和ROC曲线下面积(AUC)。

 

　　结 果1．对治疗的应答和预测因素：37例患者中3例患者治疗过程中死亡，其余例患者均完成了试验，治疗过程中，个别患者有轻微腹痛，几乎所有患者经特利加压素加白蛋白治疗后，尿量有所增加，9例患者治疗结束后血清肌酐水平降低至133~mol／L以下，3例患者治疗结束后尽管血清肌酐未降至133~mol／L以下，但与治疗前相比血清肌酐水平降低幅度>50％，4例患者停止治疗1周后血肌酐水平再次上升，重新予以特利加压素加白蛋白治疗仍然有效。平均治疗时间为(7．82±3．14)天。

 

　　2．多因素Logistic分析显示，仅Ⅱ型HRS患者治疗前肌酐的基线值对治疗预后有预测意义，OR值为0．794，95％CI为0．666～0．947。构建肌酐的ROC曲线，曲线下面积(AUC)为0．855，截距点151．5~moL／L，灵敏度为76．0％ ，特异度为91．7％ 。

 

　　3．治疗反应与循环功能改善的关系。结果显示，对治疗是否有应答与循环功能的改善密切相关。对治疗有应答的患者治疗第3天后平均动脉压明显升高，且随后维持在较高水平，与无应答组比较差异有统计学意义(P<0．05)。

 

　　讨 论肝肾综合征是慢性肝病最严重的并发症之一，终末期肝硬化HRS发生率高达37％ ～80％，未经治疗死亡率可达100％。HRS发病机制尚不明确，外周动脉血管扩张学说是其发病机制之一。该学说认为，肝功能障碍导致多种扩血管物质如前列腺素、一氧化氮、胰高血糖素、心房利钠肽、内毒素和降钙素基因相关肽等不能被肝脏灭活或门静脉高压时经门体分流进入体循环，引起肾外全身动脉尤其是内脏动脉扩张，导致有效循环血量不足，通过压力感受器和容量感受器激活肾素一血管紧张素一醛固酮系统和交感神经系统，引起肾血管收缩，肾灌注减少，肾小球滤过率下降。最终导致肾衰竭，出现HRS。

 

　　特利加压素是加压素的衍生物，作用于血管平滑肌细胞上的血管加压素受体，缩血管作用选择性强，使内脏血流转向体循环，血压升高，进而使肾灌注增加，内源性缩血管系统活性下降，肾血流量和肾小球滤过率增加.白蛋白能够提高胶体渗透压，联合使用缩血管物质治疗HRS，可进一步改善全身血液循环，改善肾功能。因此，目前认为缩血管药物特利加压素联合白蛋白是治疗HRS的首选方案。对于该两种药物联合使用治疗HRS，国内外的研究多集中在I型HRS患者，或不分型的HRS患者。我们选取的37例患者均为诊断明确的Ⅱ型HRS患者，结果显示特JTJN压素联合白蛋白可以改善部分患者肾功能，有效率达32．4％ ，低于I型HRS的治疗有效率 。

 

　　本组资料结果表明，对药物治疗有应答及无应答组患者治疗前MELD评分、血肌酐水平、总胆红素、肾小球滤过率比较，差异有统计学意义。多因素分析显示，Ⅱ型HRS患者治疗前肌酐的基线值对治疗有预测意义。国外1项针对包括39例的I型HRS患者的研究发现，治疗前总胆红素水平是预测疗效的重要因子 ，而另外1项在去甲肾上腺素及特利加压素治疗I型HRS患者的对比研究结果显示，基线血肌酐水平、平均动脉压、血浆肾素的活性对疗效有预测作用，而我们的研究选取对象为Ⅱ型HRS患者，与之前的研究不同，结果显示仅治疗前肌酐的基线值对治疗有预测意义。

 

　　I型和Ⅱ型HRS患者均表现为肾素一血管紧张素．醛固酮系统和交感神经系统活性的增强，同时伴有平均动脉压降低，但I型HRS患者出现的循环功能障碍不仅与动脉血管舒张有关，还与心输出量下降有一定相关性。在Ⅱ型HRS患者中，循环功能障碍仅与血管舒张有关 J。本组资料结果表明，对特利加压素联合白蛋白治疗有效组与治疗无效组比较，早期(治疗3天时)平均动脉压明显升高，而且一直持续到治疗结束(P<0．05)。国外的1项针对I型HRS的研究表明，平均动脉压上升的同时，肾素、醛固酮、去甲肾上腺素水平明显下降 J。本试验未进行肾素、醛固酮、去甲肾上腺素水平监测，但对治疗有应答组，平均动脉压早期明显升高，可能与Ⅱ型HRS患者循环功能的改善有关。

 

　　Ⅱ型HRS患者治疗前的血清肌酐基线水平、治疗3天时MAP的升高对Ⅱ型HRS患者的预后有一定意义。但本研究病例数较少，缺乏长期随访资料，存在一定的局限性.

 

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