银屑病关节炎(PsA)是与银屑病相关的1种慢性炎症性关节病，其临床表现复杂多样，可表现为外周关节炎、中轴关节炎(骶髂关节及脊柱)、附着点炎、指趾端炎以及多种关节外表现，包括复发性色素膜炎、银屑病皮肤损害、指甲病变等。PsA最常见的皮肤损害为寻常型银屑病以及斑块型银屑病，银屑病皮肤损害严重程度与PsA发生呈正相关；约2／3的PsA患者关节炎发生于出现银屑病皮肤损害之后，多关节炎型PsA约占60％。非甾体类消炎药(NSAIDS)可缓解PsA患者关节疼痛、红肿等症状，但对银屑病皮疹无作用，对阻止关节破坏进展无效，且长期服用NSAIDs可增加患者潜在的消化道及心血管风险。临床最常用于治疗PsA的传统缓解病情抗风湿药物(DMARDs)为甲氨蝶呤，其他药物如柳氮磺吡啶、来氟米特等对PsA也有一定疗效。但总体而言，传统DMARDs疗效一般，对阻止PsA骨质侵蚀作用微弱，且对中轴关节病变无效。规范、有效地治疗PsA是风湿科医生一直探索的难题。生物制剂是目前PsA治疗领域的重大突破，银屑病和银屑病关节炎研究组(GRAPPA)建议，如果PsA疾病活动度达中度和(或)伴功能损害及影响生活质量的疾病活动性证据时，应考虑使用肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂。随着研究地深入，生物制剂在PsA治疗中占据日益重要的地位。我们就目前生物制剂在治疗PsA方面的研究进展进行讨论。

 

　　一、TNF抑制剂TNF 仪是PsA发病机制中的核心炎症介质，在诱发皮肤损害及关节破坏方面起着重要的作用。TNF拮抗剂已成功应用于PsA的临床治疗，目前经美国食品和药物管理局(FDA)及欧洲药品局(EMA)批准用于PsA治疗的TNF抑制剂有依那西普(Etanercept)、英夫利西单抗(Infliximab)、阿达木单抗(Adalimumab)以及戈利木单抗(Golimumab)。

 

　　1．依那西普：是1种重组可溶性TNF受体与IgG1Fc段的融合蛋白，可拮抗TNFOr介导的免疫炎症。依那西普对PsA的中轴关节受累l4 以及早期PsA均有明确的疗效。依那西普可每周1次、每次5Omg或每周2次、每次25 mg，皮下注射。临床研究显示，依那西普治疗组的缓解率[美国风湿病学会(ACR)制定的ACR20、50、70]、银屑病面积与严重指数(PASI)评分改善率、健康评估问卷(HAQ)改善率均显著高于安慰剂对照组，且依那西普治疗可有效抑制PsA放射学综合评分进展 。

 

　　2．英夫利西单抗：是人鼠嵌合型抗TNF仅单克隆抗体。IMPACT系列研究是英夫利西单抗治疗PsA的多中心临床试验，在试验的双盲阶段，104例曾使用过至少1种DMARDs治疗但无效的PsA患者在第0、2、6、14周随机接受5 mg／kg的英夫利西单抗或安慰剂治疗。自第16周开始，之前接受英夫利西单抗治疗的患者在第16周及第18周接受安慰剂治疗，之后在第22、3O、38及46周仍接受5 mg／kg的英夫利西单抗治疗4次；而安慰剂组则在第16、18、22、30、38、46周接受5 mg／kg的英夫利西治疗。治疗第16周时，英夫利西单抗组ACR20、50、70缓解率显著高于对照组(65％ 、46％ 、29％ VS．10％ 、0、0)，PASI评分改善率及类风湿关节炎疾病活动度评分(DAS28)的平均改善率也显著高于对照组，两组不良反应发生率相似。为期2年的后续研究显示，治疗第98周，接受英夫利西单抗治疗的PsA患者ACR20、50及70的缓解率分别为62％、45％及35％；在基期PASI评分i>2．5的患者中，PASI改善率>75％ 的比例达64％ 。传统DMARDs对PsA附着点炎和中轴脊柱炎的疗效甚微。IMPACT 2的1项研究结果发现，英夫利西单抗治疗组患者指趾端炎发生率显著低于对照组，关节功能改善(HAQ评分下降至少达0．3)率显著高于对照组，显示英夫利西单抗可显著降低PsA患者指趾端炎的发作。此外，英夫利西单抗可有效抑制PsA患者关节的放射学Sharp评分进展。我们也曾采用英夫利西单抗治疗多例PsA患者，其对皮肤损害和关节炎都取得良好疗效。

 

　　3．阿达木单抗：是全人源化的抗TNF单克隆抗体。ADEFF系列研究显示，阿达木单抗治疗可有效改善PsA患者放射学评分进展及生活质量，可有效治疗对DMARDs反应不佳的PsA患者。最近1项研究显示，阿达木单抗治疗PsA患者24周后，ACR20、50及70缓解率分别达72．7％ 、63．6％ 及45．5％，DAS28、强直性脊柱炎疾病活动指数(BASDAI)、强直性脊柱炎功能指数(BASFI)等疾病活动指标也显著下降(P<0．O1)，健康指数评估指数如sF36指数等也显著改善¨ 。

 

　　4．戈利木单抗：是1种全人源化抗TNF—单克隆抗体。研究显示，戈利木单抗治疗24周后，PsA患者修订放射学Sharp评分即有明显改善，且一直持续到治疗第52周。戈利木单抗治疗也可显著改善PsA患者关节功能、皮肤损害、指趾端炎、附着点炎等临床症征。从经济角度分析，每月1次的戈利木单抗治疗活动性PsA具有较高的效价比。

 

　　5．赛妥珠单抗：是1种聚乙二醇人源化Fab片段的抗TNF一 单克隆抗体，由于连接聚乙二醇，药物半衰期得以延长。研究显示，赛妥珠单抗治疗12周后，ACR20缓解率、健康评估问卷功能障碍指数评分(HAQ—DI)等明显高于安慰剂对照组(P<0．001)。随着治疗时间延长，银屑病皮肤损害、指趾端炎、附着点炎、指甲病变等也有显著且持续地改善 ，同时也可有效抑制PsA放射学进展。

 

　　在缓解PsA关节症状方面，阿达木单抗、依那西普、英夫利西以及戈利木单抗具有相似的高效性。对依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗以及戈利木单抗治疗PsA的疗效和安全性进行比较显示，4种TNF抑制剂治疗24周，以ACR50缓解率进行疗效评估，其差异无统计学意义；但依那西普局部注射不良反应更为常见。所有TNF生物制剂均可缓解病情，改善患者生活质量，有效改善附着点炎、指趾端炎以及抑制关节放射学进展。

 

　　二、白细胞介素(IL)一17／IL-23炎症轴抑制剂在PsA的慢性炎症过程中，TNF并非唯一的核心炎症介质。IL-23／IL一17炎症通路在PsA的发病中也起着重要的作用。树突状细胞和巨噬细胞经抗原激活，可分泌IL．23，后者为IL．12超家族成员，与IL-12具有相同的P 。亚单位，可诱导未致敏co4T细胞分化为辅助性T细胞并分泌IL—l7。IL．17可进一步诱导巨噬细胞产生TNF和IL一1，诱导滑膜成纤维细胞分泌IL-6及IL．8，诱导核因子一KB受体活化因子配体(RANKL)上调激活骨破坏；PsA患者辅助性T细胞17(Thl7)比例增高，CD；T细胞分泌IL一17增多，且Thl7细胞数及IL17水平与PsA疾病活动度呈正相关。临床上部分PsA患者对抗TNF生物治疗反应不佳；以IL，17／IL23炎症轴为靶点进行设计的新型生物制剂，是不同于TNF拮抗剂的PsA治疗新途径，为TNF拮抗剂疗效不佳或不能耐受TNF拮抗剂的患者带来新的希望。

 

　　1．优特克单抗(Ustekinumab)：为人源化抗IL一12／IL-23单克隆抗体，可与IL．12和IL一23共有的亚基。特异性结合，抑制这两种细胞因子与T细胞、自然杀伤细胞以及抗原提呈细胞表面的IL一12R。受体结合，从而抑制炎症级联反应。多中心随机、双盲、安慰剂对照临床研究显示，接受优特克单抗治疗12周或24周后，活动性PsA患者ACR20的缓解率及银屑病皮肤损害改善显著高于安慰剂对照组 ；部分曾接受TNF拮抗剂治疗无效的患者采用优特克单抗治疗也有显著疗效。优特克单抗还可有效改善患者HAQ．DI及皮肤病生活质量指数(DLQI)评分。

 

　　2．苏金单抗(Secukinumab)：为人源化抗IL一17A单克隆抗体。1项为期24周的多中心随机、双盲、安慰剂对照II a期临床研究显示，苏金单抗治疗PsA患者组虽然在ACR20缓解率方面并未较安慰剂对照组有显著优势，但在红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、HAQ—DI以及sF一36评分等指标的改善方面要优于安慰剂对照组，且安全性好。苏金单抗对PsA的疗效仍需进一步大型I临床研究加以评估。

 

　　目前大部分此类药物虽然在银屑病的治疗方面取得了显著的疗效，但在PsA治疗上还处于临床试验阶段。可以预见，IL一17／IL-23炎症轴抑制剂是除TNF抑制剂外未来PsA生物制剂新药研发的又一个重点。

 

　　三、其他用于PsA治疗的生物制剂

 

　　1．阿法赛特(Alefacept)：是1种T细胞调节剂，由可溶性淋巴细胞功能抗原(LFA)．3细胞外区域与IgG1 Fc段(CH1和CH2区域)融合构成的人融合蛋白，能抑制T细胞活化，通过凋亡清除记忆性T细胞。

 

　　阿法赛特可使PsA患者滑膜中T细胞及巨噬细胞浸润减少 。采用甲氨喋呤与阿法赛特联用治疗活动性PsA 24周，患者ACR20缓解率显著高于甲氨喋呤与安慰剂联合治疗组(54％VS．23％ ，P<0．001)，不良反应轻微 。随着阿法赛特治疗的推进，达ACRS0及ACR70的患者比例也增高。

 

　　2．阿巴西普(Abatacept)：是可溶性细胞毒性T淋巴细胞抗原(CTLA)-4和IgG1 Fc段的融合蛋白，可抑制T细胞协同刺激信号。研究显示，阿巴西普治疗(10 mg／kg)可有效改善PsA患者HAQ、SF．36、PASI等评分，改善炎症。但目前临床使用阿巴西普的报道以病例报道多见。

 

　　四、生物制剂不良反应生物制剂最常见的不良反应为注射局部反应或输液反应。轻微的注射局部反应一般不需特殊处理；轻微的输液反应如皮肤瘙痒、荨麻疹、低热等可通过调慢输液速度或使用抗过敏药物等缓解，严重的输液反应如喉头水肿等较少见，但一旦出现，应立即停用药物，并予以相应的急救处理。为了预防和减少抗抗体的产生，在使用TNF拈抗剂时，合用甲氨蝶呤等免疫抑制剂可减少因生物制剂免疫原性导致的疗效降低或输液反应。

 

　　由于生物制剂所拮抗的细胞因子(如TNF)也同时参与正常的抗感染、抗肿瘤免疫。因此，要高度重视生物制剂治疗带来的感染、肿瘤等风险。生物制剂相关的感染病原菌涉及病毒、细菌、真菌及原虫等多种不常见感染源，且多为机会性感染，常累及多个器官系统，对于合并使用免疫抑制剂的患者尤其应警惕。在我国要重点评估患者结核感染风险，特别是使用单克隆抗体类生物制剂的患者 。在临床试验中有使用生物制剂的患者出现恶性肿瘤的报道，特别是淋巴瘤的发生率高于正常人群的预期值，需要长期监测。

 

　　TNF拮抗剂可加重心力衰竭，合并充血性心力衰竭的患者使用TNF拮抗剂需要谨慎。

 

　　生物制剂的使用给PsA患者的治疗带来新的希望。TNF抑制剂是目前PsA治疗领域最常选择的生物制剂，可有效改善银屑病皮肤损害及PsA的其他临床症状，包括传统DMARDs治疗无效的中轴关节炎，同时可有效抑制骨破坏进展。TNF抑制剂也可与其他DMARDs联合使用。对TNF抑制剂反应不佳或有使用禁忌症的患者可考虑使用阿法赛特或阿巴西普。

 

　　IL一17／IL一23炎症轴抑制剂用于治疗PsA还有待于进一步研究，有可能成为TNF抑制剂不耐受患者的新希望。

 

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