兰索拉唑是继奥美拉唑之后的一种新质子泵抑制剂(PPI)，能够强有力地抑制胃酸分泌，且不受其他胃酸分泌的各种始动因素影响。由于其起效快、疗效肯定，现已成为消化性溃疡(预防应激性溃疡)、胃食管反流(包括反流性食管炎)、胃泌素瘤、部分功能性消化不良和幽门螺杆菌感染等疾病的主要治疗药物。作为PPI的一种，兰索拉唑常被制成注射用冻干制剂，以避免因口服而被胃酸破坏和分解，但在制备过程中，制备工艺预冻降温速度、干燥升温速度、时间等均会对制剂的性能产生很大影响。

 

　　有研究l3州表明，兰索拉唑和临床常用输液配伍保持稳定的时间与正确的配制方法、保存条件和药物质量(生产工艺、辅料等)等因素有关。目前，国内外生产的兰索拉唑使用说明书也略有差异。为此，本研究通过对国产注射用兰索拉唑(奥维加)与生理盐水注射液配伍后的含量、pH、颜色、澄清度和不溶性微粒等内容进行测定，并与进口品进行比较，以期为临床应用配伍提供参考，现报告如下。

 

　　1 材料与方法

 

　　1．1 仪器与试药

 

　　1．1．1 仪器 Waters高效液相色谱仪(配有Waters 600 controller四元梯度泵、Waters 717 plusAutosampler自动进样器、Waters 2996光二极管矩阵检测器及Empower Pro 2．0工作站)(美国Waters公司)，Auw120D电子分析天平[岛津(北京)有限公司]，Waters In-line Degasser AF脱气机(美国Waters公司)，IKA VORTEX 液体快速混合器(广州仪科实验室技术有限公司)，BCD一26l型西门子电冰箱(博西华家用电器有限公司)，shh—sdt型药品稳定性试验箱(重庆迈迪科电子有限公司)，Sartorius PB一10pH计(德国Sartorius公司)，0．22m滤膜(德国MEMBRANA公司原产膜)，一次性使用溶药注射器(20 ml，批号121126A)及一次性使用精密过滤输液器(批号20120326)(山东新华安得医疗用品有限公司)。

 

　　1．1．2 药品与试剂 注射用兰索拉唑(规格：30mg，批号：F1207031、F1207052、F1207051)，江苏奥赛康药业股份有限公司；进口注射用兰索拉唑(进口品)(规格：30 mg，批号：H196、H185、H183)，武田药品有限公司；兰索拉唑对照品，含量99．7%(批号：100709—201103)，中国食品药品检定研究院；甲醇(色谱纯)，天津四有化学试剂有限公司；三乙胺及磷酸(分析纯)，国药集团化学试剂有限公司；液相水，沈阳军区总医院提供；生理盐水注射液(批号12103101)，沈阳志鹰制药厂；灭菌注射用水(批号121215410)，石家庄四药有限公司。

 

　　1．1．3 色谱条件 流动相：甲醇：水：三乙胺：磷酸一64：36：0．45：0．22，用磷酸调节pH为7．3；色谱柱：Amethyst C18-p (150 mm × 4．6 mm，5 m)，流速为1 ml／min；检测波长：284rim；柱温：室温；进样量：5L；采集时间为7 min。

 

　　1．2 方法

 

　　1．2．1 兰索拉唑标准溶液的配制 精密称取兰索拉唑对照品10 mg，放至10 mL容量瓶中，加入pH一9．03的流动相溶液溶解(pH一9．03的流动相溶液的配制：取配制好的流动相50 mL，加入适量0．1mol／l的氢氧化钠溶液，调节pH 至9．03)，稀释至刻度，摇匀，配成1．0 mg／mL的兰索拉唑储备液，于5℃冰箱保存。

 

　　1．2．2 供试品溶液的配制 按照说明书中的配制方法，将3种批号的奥维加与进口品分别进行溶解，并加入到i00 mL生理盐水注射液中，即得到不同的供试品溶液，观察不同供试品在室温条件下放置0、2、4、6、8 h的含量、pH、颜色、澄清度及不溶性微粒的变化。

 

　　1．2．3 兰索拉唑含量测定采用高效液相色谱法，分别考察奥维加与进口品溶解于100 mI 生理盐水注射液后在室温条件下兰索拉唑含量的变化。以0h兰索拉唑的峰面积记为100，并用每个时间点的兰索拉唑峰面积与0 h兰索拉唑峰面积求比值，最后计算不同时间点兰索拉唑含量的变化情况。将每个时间点同厂家3个批号的兰索拉唑含量变化结果取平均值，以放置时间(h)为横坐标，相对含量平均值为纵坐标做图，得到2厂家同一浓度样品的含量变化曲线图。

 

　　1．2．4 溶液pH 测定 用PH计测每个时间点同厂家3个批号的兰索拉唑供试品pH 值，取平均值，以时间点为横坐标，供试品pH值为纵坐标做图，即得到奥维加与进口品同一浓度样品的pH值变化曲线图。

 

　　1．2．5 不溶性微粒测定 分别取奥维加与进口品，模拟临床用药，用注射器将1支注射用兰索拉唑按1次临床用药量加入到100 ml 生理盐水注射液中混合。采用微粒检测仪检测每个时间点奥维加与进口品3个批号的兰索拉唑供试品10 Fm、25 Fm 的不溶性微粒个数，分别取平均值，以时间点为横坐标，10 m、25／,m不溶性微粒个数为纵坐标做图，即得到奥维加与进口品的10 m、25 m不溶性微粒曲线图。

 

　　1．2．6 溶液颜色变化测定 兰索拉唑对照品溶液放置一段时间后，颜色逐渐变成黄绿色，故此实验选择的标准比色液为黄绿色(YG)，每个色调有l～l0个色级。每个时间点取少量供试品溶液，置于同规格空白对照安瓿中，与标准比色溶液对照比较，观察其颜色是否有变化。

 

　　1．2．7 溶液的澄清度检查 用澄清度检测仪检测供试品溶液的澄清度，并与标准液进行比较。

 

　　1．3 判定标准不溶性微粒根据2010版《中国药典》附录IX C不溶性微粒结果进行判定：静脉注射用无菌粉末，除另有规定外，每个供试品容器(份)中含10／,m 以上的微粒不超过6 000粒，含25m 以上的微粒不超过600粒。

 

　　1．4 统计学方法应用SAS9.13统计软件，采用重复测量资料的方差分析法分别对室温条件下不同批号的奥维加和进口品与100 mI 生理盐水注射液配伍后溶液中的兰索拉唑相对含量、pH 值及10／m 和25/m 不溶性微粒测定值进行统计分析，考察各个指标随时问变化的趋势及产品问的差别，结果以均数±标准差(z±x)或(M±Q)表示，P<0．05为差异有统计学意义。

 

　　2 结果

 

　　2．1 不同时间点奥维加与进口品溶液中兰索拉唑相对含量、pH值及不溶性微粒比较配伍后，奥维加与进口品溶液中的兰索拉唑在一段时间内，含量均有普遍下降的趋势，但差异无统计学意义(P>0．05)；奥维加与进口品溶液pH 值均随时间的变化而普遍呈线性下降趋势。2样品下降趋势比较，差异无统计学意义(P>0．05)；据原始数据取中位数发现，配伍后进口品溶液中l0m不溶性微粒数超出规定范围6 000，而奥维加溶液中10 m不溶性微粒数并未超出标准，且2样品间比较，差异无统计学意义(P>0．05)。

 

　　重复测量资料方差分析表明，奥维加与进口品溶液中25 m 不溶性微粒的趋势差别无统计学意义(F=0．54，P=0．5131)，而平均水平有统计学意义(F=l0．19，P=0．0331)，说明奥维加溶液中25／,m不溶性微粒数平均水平明显少于进口品，差异有统计学意义(P<0．05)。

 

　　2．2 不同时间点奥维加与进口品溶液颜色及澄清度的变化配伍后在0、2、4、6、8 h时，奥维加与进口品溶液的颜色均未发生变化，且均保持澄清(见表2)。3 讨论兰索拉唑为苯并咪唑类衍生物，是碱性化合物，其水溶液不稳定，在酸性溶液中易分解¨r j。由于其属于难溶性药物，且在酸性条件下不稳定，因此通常在注射用兰索拉唑的处方中加入一定量的氢氧化钠，通过营造碱性环境来增强其溶解度口J，且在制备注射用兰索拉唑时，pH 值已经>11。临床应用中，常与氯化钠溶液或葡萄糖溶液配伍使用，以使应用时的pH值降低到人体可耐受的范围内，从而降低刺激性[8]，然而，临床常用的输液多数为中性或偏酸性，使用不当时会出现溶液变色和沉淀现象 ]本研究通过考察国产与进口2个厂家生产的兰索拉唑与100 mL生理盐水注射液配伍后发现，在室温条件下奥维加与进口品溶液中的兰索拉唑在配伍后一段时间内，含量均有普遍下降趋势，溶液pH值均随时间的变化而普遍呈线性下降趋势，但相对含量变化基本维持在98 以上，且pH值均维持在9～10之间，这为兰索拉唑的稳定性提供了很好的碱性环境。对配伍溶液的不溶性微粒研究显示，配伍后，进口品溶液中10m不溶性微粒数为755．60～9911．1O粒，奥维加溶液中10／am不溶性微粒数为520．00～1988．90粒；进口品溶液中25 ptm不溶性微粒数为33．30~555．60粒，奥维加溶液中25 m不溶性微粒数为O～111．10粒，两组间差异有统计学意义(P<0．05)。此外，配伍后，奥维加与进口品溶液的颜色均未发生变化，且均保持澄清。这些结果均表明，在室温条件下将兰索拉唑溶于100 mI 生理盐水注射液中，奥维加溶液中兰索拉唑含量、pH 值、溶液颜色、溶液澄清度各指标变化均符合药典标准，配伍稳定性与进口品等同，在不溶性微粒(10 Fm和25肚m)方面优于进口品。

 

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