病毒性肝炎是肝硬化的主要病因之一，抗病毒治疗药物的进展近年来极大地改善了慢性病毒性肝炎患者的预后，对于慢性丙型肝炎患者，干扰素联合利巴韦林是唯一公认有效的抗HCV治疗方案，即使是2011年在美国批准用于丙型肝炎治疗的蛋白酶抑制剂，也仍须要与干扰素联合应用，因此对于丙型肝炎肝硬化肝功能失代偿的患者，鉴于干扰素的副作用，肝移植是最佳选择。然而，患者肝移植术后普遍会发生HCV的再感染，移植后5 a内约有20％的患者仍会发生肝硬化，发生肝硬化的患者1 a内发生失代偿的比例约为40％。移植后免疫抑制剂的应用可能是加速HCV复发的一个主要因素，如何在减轻移植排斥反应的同时兼顾HCV感染的控制是目前本领域研究和争论的焦点。

 

　　1 肝移植术后丙型肝炎复发引起的肝脏改变特点肝移植术后丙型肝炎复发引起的肝脏改变与血清HCVRNA水平及机体免疫功能的改变密切相关。在移植手术期间，血清HCV RNA水平可能会有所降低，部分病例甚至可低于检测限，其下降程度与无肝期、冷缺血时间的长短以及术中失血的多少相关。但在移植肝开放血流再灌注后HCV即又开始复制，术后48 h就可以在血清中检测到HCV RNA的负链，4～7d后HCV RNA水平可达到或超过移植前水平。由于受体的免疫系统在接受移植物后即可激活，因此术后立即出现的肝功能异常可能与排异反应有关，只有当血中持续复制的病毒再次引发肝脏炎症才称为丙型肝炎复发。故丙型肝炎复发的诊断应依赖于组织学检查。

 

　　丙型肝炎复发常见于移植术后6个月，表现为AIJT逐渐增高，也可无明显的临床症状，此时进行肝组织学检查可以进一步明确病变程度，并与排斥反应相鉴别。病理上表现为急性肝炎组织学改变：肝细胞散在嗜酸性变和嗜酸性小体、点灶状肝细胞坏死以及不同程度的肝细胞大泡性脂肪变性，同时伴有轻重不等的肝小叶炎。病变继续发展可表现出慢性活动性丙型肝炎的组织学改变，肝小叶内及汇管区出现明显的淋巴细胞聚集，甚至形成淋巴滤泡，同时可出现肝脂肪变性、碎屑状坏死或界板炎、伴有不同程度的肝纤维化。如果在此基础上肝纤维化程度进一步加重，增生的纤维组织从汇管区向小叶内伸展，形成汇管区与汇管区之间以及汇管区与中央静脉之间的桥状连接，将肝小叶重新分割，逐步形成肝硬化。

 

　　有研究报道，丙型肝炎肝移植术后12个月约有80％ 的患者发展成慢性丙型肝炎。但患者进展为肝硬化的情况可能有很大差别，部分患者的组织学变化仅为轻到中度，而有些患者则快速进展为终末期肝硬化甚至出现移植肝的功能衰竭。术后5—10 a约有8％ 一30％ 的患者进展为肝硬化。因此，丙型肝炎患者肝移植术后有必要定期行肝穿刺组织学检查以判定肝炎复发的情况及严重程度。

 

　　此外，少数患者(<10％)丙型肝炎复发后以黄疸为主要表现，可为丙型肝炎复发的首要症状，也可发生在慢性肝炎的基础上，常常与应用高水平的免疫抑制剂相关。组织学为胆汁淤积、肝小叶排列紊乱、肝细胞气球样变。多发生在移植术后1～3个月，临床表现为进行性黄疸、胆汁淤积和高胆红素血症(>102．6 umol／L)，血清ALP和GGT高于正常上限值的5倍，典型的胆汁淤积组织学变化、HCV RNA水平明显升高，但无胆道系统改变 。

 

　　2 免疫调节剂对肝移植患者术后HCV载量和排斥反应的影响

 

　　2．1 类固醇激素尽管目前已经证实，大剂量应用类固醇激素可使HCV载量增加，但是否应用类固醇激素进行移植后的维持治疗目前尚有争议。类固醇激素治疗和移植后病毒复制之间密切的关联性令许多移植中心都倾向于停止使用类固醇激素。但这种方案的有效性目前尚有争议，有研究发现，类固醇激素快速减量也可能导致HCV复发。

 

　　Berenguer等。对2001—2004年问采用CsA或Tac联合类固醇激素进行免疫抑制治疗的90例HCV相关肝移植患者的疗效进行评价，并与之前(1999—2000年间)未采用类似免疫抑制治疗的52例患者疗效进行了对比。结果发现，未采用激素免疫抑制治疗的患者出现疾病恶化的发生率明显高于200l一2004 年间的发生率(48％ 和29％)。Vivarelli等” 进一步对比了类固醇激素快速减量的疗效，结果发现，肝移植后12个月肝脏进行性纤维化的发生率在快速减量组明显高于慢速减量组(42．1％和7．6％)。

 

　　Filipponi等 对比了采用类固醇激素维持治疗和未应用类固醇激素方案的HCV相关肝移植患者疗效，结果发现，肝移植术后12个月在肝纤维化程度和病毒载量方面2组并无显著不同。在应用类固醇激素治疗的患者中，抗病毒治疗失败率明显升高，但肝活组织检查证实的急性排斥反应发生率则明显减少。1个最近的Meta分析研究了多个未对肝移植患者采用类固醇激素方案治疗的文献，对HCV复发率进行了评价，多元回归分析证实无类固醇激素方案中HCV复发更少见，(RR=0．90；95％CI：O．82—0．99，P=0．03)。然而，由于临床的异质性差异，对于纤维化进展情况以及类固醇激素剂量和减量的数据则没有进行报告。

 

　　2．2 钙调磷酸酶抑制剂钙调磷酸酶抑制剂(CNI)已成为器官移植后的基础免疫抑制剂，CNI主要指CsA和Tac。

 

　　CsA在体外具有抑制HCV复制的作用。HCV亚基因组复制细胞培养系统证实，CsA在RNA复制水平以及蛋白表达水平均对HCV具有抑制作用。在HCV感染的人肝细胞株培养中也发现CsA可抑制HCV基因组的复制，且这种抗HCV活性与其免疫抑制和细胞毒性效应无关，因此很多针对肝移植术后药物应用的推荐意见中也主张对于术前有HCV感染的患者，应尽量选用CsA。

 

　　值得注意的是，CsA在器官移植过程中是否具有体内抗HCV复制作用尚有争议。Firpi等 和lnoue等发现，采用CsA联合低剂量IFNc~治疗较单用CsA或IFNa对HCV复制有更好的抑制作用，并可获得更高的SVR率。但在最近1项涵盖5个随机对照研究(1995—2006年)的Meta分析中，Beren—guger等 对比了以Tac为基础和以CsA为基础的免疫抑制治疗在HCV相关肝移植患者中的疗效。结果发现患者病死率、移植物存活率、活检证实的急性排斥反应发生率、皮质激素抵抗的急性排斥反应发生率或纤维化所致的胆汁淤积性肝炎的发生率在2种方案间均无明显差异。

 

　　Tac并不具有抑制HCV复制的作用。有队列研究表明，在HCV相关肝移植患者，以CsA为基础的方案较以Tac为基础的方案更具有优势 。Berengner等 发现，与CsA方案相比，Tac方案治疗的患者容易更早的出现肝脏炎症复发以及肝硬化。但Shenoy等 新近发表的研究结果表明，Tac组复发的时间虽然相对较早[(72±42)d和(145±43)d，P=0．006)，但HCV复发率较CsA—ME治疗组低(21％和61％，P=O．04)]。

 

　　因此，目前数据还难以得出CsA对于移植后HCV的复发有预防作用的结论。

 

　　2．3 硫唑嘌呤(Aza)和霉酚酸酯(MMF) 抗代谢免疫抑制剂Aza和MMF与利巴韦林有一些共同的作用机制，利巴韦林和MMF均抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶的作用，已在体外研究中证实对黄病毒具有抗病毒作用。利巴韦林和Aza的3种代谢产物还参与次黄嘌呤核苷酸脱氢酶相关的单磷酸核： 酸的产生过程。这些数据均提示此类免疫抑制剂都具有抑制HCV复制的可能性，然而，MMF和Aza在HCV复发中的有益效应还没有被文献证实。

 

　　1996—2008年间的一些研究报道探讨了Aza对HCV复发严重性的影响 驯。大多数(70％)研究发现，应用Aza减少了HCV复发的严重程度，但也有研究显示，无论是否应用Aza，HCV复发的严重性并无差别 。没有研究显示Aza的应用与HCV复发的严重性增加相关。

 

　　Wiesner等 对HCV阳性肝移植患者进行了1个MMF和Aza治疗的直接对照研究。结果发现，与Aza组相比，移植后6个月时急性移植物排斥反应或移植失败率在MMF组较低(30．6％ 和41．4％ ，P<0．04)。HCV RNA阳性率，以及组织学证实的HCV复发率在MMF组为18．9％ ，Aza组为29．1％ ，但尚无长期研究的数据。Kornber等 进行了1个移植后早期及晚期对照的前瞻性研究。21例接受以CsA为基础的4联诱导的免疫抑制方案，分别以MMF(n=12)或Aza(n=9)增强疗效，结果发现，MMF组较Aza组更早复发，但在确诊复发时，MMF组患者移植物的纤维化程度较轻(Ishak—Knodell评分比较分别为1．5±0．5和2．2±1．2)，但与Aza组相比，其纤维化评分在半年后显著升高。

 

　　2．4 其他用于免疫调节的抗淋巴细胞制剂 抗淋巴细胞抗体制剂如OKT3在治疗类固醇激素抵抗的急性排斥反应同时也会对HCV的复发造成影响。高水平病毒载量及应用高剂量的免疫抑制剂，尤其是甲强龙冲击和／或OKT3治疗与胆汁淤积性肝炎的发生密切相关。

 

　　采用抗胸腺球蛋白(ATG)对免疫抑制状态进行诱导尚未在肝移植中作为常规方案，但因为其可以减少对采用CNI进行延迟诱导的需要，且本身还可被用于诱导耐受，目前已被用于肾功损害的患者。de Ruvo等 对采用ATG诱导联合Tac单一治疗(n=22)方案和无诱导的Tac联合类固醇激素免疫抑制方案( =30)进行了对比研究。结果发现，患者的生存率和急性排斥反应发生率并没有明显差异，HCV的复发率(54．5％和60％)和纤维化评分(Ishak评分)(0．85±0．8和1．54 4-1．3)在2组间也没有明显差异。

 

　　采用抗CD25单克隆抗体或兔抗胸腺球蛋白(RATG)均可提高患者及移植物的生存率。RATG治疗组急性排斥发生率为37．5％ ，抗CD25治疗组的急性排斥发生率为20％ 。根据生化指标、病毒学及组织学对HCV复发的定义标准，其发生率在抗CD25组为80％，在RATG组为26．25％，但关于复发的严重性或复发的时间特点尚没有具体报道。

 

　　Ramirez等 对采用抗IL一2受体抑制剂basiliximab进行诱导的研究方案与既往以Tac为基础的免疫抑制治疗方案(n=46)进行比较，随访结果发现，在basiliximab诱导组，43例(93．4％)患者未出现排斥反应，且患者及移植物的2年生存率为93．5％ ，组织学证实HCV复发率为24％ 。与之对照的既往方案的排斥率是31％ ，患者和移植物生存率较低(分别是71．7％和69．5％)，组织学证实的HCV复发率较高(71％)。

 

　　3 HCV相关肝移植术后抗病毒治疗方案的进展存在HCV感染的患者和移植物的生存期均较HCV阴性的患者短 。干扰素联合利巴韦林可减少复发风险。移植前  抗病毒治疗对预防移植后HCV复发的安全．眭和有效性评价显示，治疗对超过16周的患者有效，但相关副作用的风险也更大。HCV肝移植术后肝炎的复发受很多因素影响，过度的免疫抑制可能是一个关键因素，移植术后不包含免疫抑制剂的方案已被证实可能有益。基于干扰素联合／不联合利巴韦林的抗病毒治疗有很少的研究报道。

 

　　直接作用抗病毒药物(direct—acting antivirals，DAA)如蛋白酶抑制剂，多聚酶或其他非结构蛋白抑制剂的研发开创了丙型肝炎治疗的新纪元，但其在HCV相关肝移植术后中应用的安全性和耐受性受限，其中之一是与CNI的相互作用。有研究认为，蛋白酶抑制剂可以用于移植后，但与干扰素及利巴韦林联合的三联用药方案安全性和耐受性更差，而且药物间相互作用也给治疗的安全性带来挑战 。

 

　　移植后立即给与HCV免疫球蛋白以避免HCV感染在多数病例已被证实无效。用抗体或小分子阻断细胞表面HCV受体以限制HCV进入细胞内可能有利于移植期间控制复发 。

 

　　尽管CsA可能具有抑制HCV复制的作用，但有关HCV相关肝移植术后应用CsA和Tac的患者HCV复发时是否应用IFN抗病毒治疗尚无统一意见。总体上认为，基于IFN的抗病毒治疗对于移植后复发更有效 。

 

　　daclatasvir(DVC也称为BMS一790052)是一种口服的NS5A抑制剂，有报道其与PEG—IFN和RBV联合用于肝移植后，并没有发现与钙调磷酸酶之间存在明显的药物间相互作用 。

 

　　总之，如何在HCV相关肝硬化肝移植术后进行合理的免疫抑制和抗病毒治疗对于预防HCV复发、延长移植物生存期、改善患者预后具有至关重要的作用。有关免疫抑制方案在HCV相关肝移植患者中应用的研究多数认为，突然改变免疫抑制方案，如快速撤药或改变免疫抑制剂的剂量或类型(使用大剂量皮质醇和0K33)都有可能导致HCV的复发，类固醇激素缓慢进行性减量和Aza维持治疗也许有益。鉴于用药的安全性和副作用，有关抗HCV治疗方案在此类患者中的应用目前没有太多的经验和大样本的研究，抗病毒药物对机体免疫状态的改变可能在降低肝内HCV水平的同时杀伤HCV感染的肝细胞而进一步导致广泛纤维化。因此，相关研究还在逐步探讨中。

 

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