骨关节炎(OA)是临床上最常见的关节疾病之一，是全身易感因素和局部机械因素相互作用导致的一种以关节软骨退行性病变为主的骨关节疾病，超过65岁的老年人中大多存在OA的放射学和(或)临床证据。OA主要累及腕关节、膝关节、髋关节及脊柱，主要表现为受累关节的疼痛、肿胀、畸形、功能障碍，影像学上主要表现为受累关节间隙变窄、软骨下骨硬化及骨赘形成。OA组织病理表现主要为关节软骨进行性破坏、软骨下骨硬化、软骨下骨囊肿形成及关节周围骨赘形成。目前对OA患者多采用止痛等对症治疗，当关节结构破坏导致活动障碍时可选择行人工关节置换术。在美国，2700万OA患者中每年约有60万晚期OA患者需要接受人工关节置换术。OA也是中国中老年人群中的常见病和多发病，且呈现年轻化趋势。OA高发病率与高致残率不仅给患者带来沉重经济负担，也严重影响患者生活质量，也给社会带来不小压力。因此，早期发现并制定OA预防、治疗标准策略刻不容缓。

 

　　OA发病机制中炎症与血管形成机制发挥着重要作用。参与病理改变的细胞因子有很多，如炎症因子白细胞介素(IL)一1、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF)、血管内皮生长因子(VEGF)与神经生长因子(NGF)等，其中VEGF在炎症、血管生成及神经生长过程中均扮演着重要角色。

 

　　1 VEGF及其受体VEGF最初在牛垂体滤泡细胞中发现，是位于不同染色体上不同基因所编码的相对分子质量为34 00042 000的同源二聚体糖蛋白。VEGF有7种异构体，如VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGpD、Ⅶ GF_E、VE)GF_F和胎盘生长因子(PLGF)；VEGF-A又包括VEGF-A-121、VEGF-A-145、VEGF-A-165、VEGF-A-189和Ⅶ GF_A-206等5种亚型。VEGF家族中研究最多的是VEGF-A，VEGF异构体及其亚型有着相同的分子结构，但它们必须高度特异地结合相应受体才能发挥作用。在Ⅵ1GF 4种受体中，有3种属于位于细胞表面的酪氨酸蛋白激酶家族，如Ⅵ三GFR1(Fins样酪氨酸激酶一1，Flt_1)、VEGFR-2(激酶结构域受体，KDR／胎肝激 1，F1k-1)、Ⅶ GFR．3；此外，还有一种具有高亲和力的受体，如神经鞭毛素蛋白(Neuropilin，NRP)一1、NRP-2c。

 

　　VEGF分布于人体内众多细胞，如成骨细胞、软骨细胞、巨噬细胞及滑膜内成纤维细胞。Ⅶ GF在软骨细胞中主要参与间充质干细胞(MSC)增殖、软骨细胞肥大、血管生成及软骨基质钙化等过程。然而，在正常软骨与OA软骨中均表达有VEGF121、VEGF165和VEGF189，它们的受体VEGFR-1(Flt-1)、vEGFR_2(1R)和NRP-1仅在OA软骨中表达。而且，VEGF大多分布在软骨细胞表面。Jansen等报道在新西兰大白兔早期OA模型中检测到VEGFmRNA及VEGF高表达，预测VEGF可能成为OA早期诊断指标。同样，Ludin等报道向大鼠膝关节注射VEGF 8周后，能够在大鼠膝关节内观察到软骨变性、软骨钙化、骨化及滑膜增生等病理改变。

 

　　2 VF与OA传统认为OA是一种软骨疾病，继发软骨下骨与滑膜改变。但近年研究认为，OA是一种炎症性疾病。在炎症、低氧环境及机械应力变化的刺激下，神经生长且敏感性增加，从而诱发关节疼痛。OA的病理表现主要为软骨退行性变、软骨下骨重塑、滑膜炎症纤维化及骨赘形成，血管生成在其中每个环节均发挥有重要作用。

 

　　2．1 VE( 与血管生成一般来说，关节软骨内是没有血管的，这是因为关节软骨受到软骨内血管生成抑制因子，如肌钙蛋白一1(troponin-1，Tn-1)、软骨调节素一1(ehondromodulin-1，Chm-1)以及软骨基质成分(主要是蛋白多糖)的调节，同时软骨细胞、软骨下骨及滑膜也会产生促血管生长因子(如、 GF)，正常情况下促血管生长因子与抑血管生长因子处于平衡状态。Lingar等口研究发现，OA患者关节软骨细胞内高表达VEGF，同时软骨变性、软骨基质成分发生改变、抗血管生成因子减少共同增强了VEGF作用。然而，VEGF诱导生成的血管主要集中在滑膜组织与骨软骨连接处，骨软骨处的血管生成与软骨破坏程度与疾病活动性相关，滑膜组织的血管生成则与滑膜炎症严重程度相关。

 

　　2．2 VEGF 与滑膜炎症Haywood等研究证明，OA患者滑膜组织中滑膜内膜衬里增厚、淋巴细胞聚集、VEGF免疫组化反应性增强，且与炎症严重程度相关，VEGF主要分布在巨噬细胞聚集区与血管形成区。这从侧面反映了VEGF与滑膜炎症的重大关系。巨噬细胞大量表达分泌VEGF，同时刺激内皮细胞及成纤维细胞分泌促血管生成因子，从而引起血管翳形成。血管生成又会引起血浆外渗、炎症细胞聚集，从而加重炎症，形成恶性循环。在这其中，ⅥF充当了桥梁作用，促炎因子TNF_a、IL1也能通过其他途径增加VEGF分泌。同时，血管紧张素(Ang)-i、Ang2在血管形成与加速炎症中也发挥了重要作用 。VEGF启动血管生成，Ang则诱导新生血管成熟、稳定，Ang分泌受低氧、VEGF、IL1、TN a调节。近年研究 列发现，VEGF与An 2是通过Notch信号转导通路介导炎症滑膜中的血管生成。远离滑膜表面的未成熟新生血管，使得滑膜细胞分泌关节液能力降低，软骨细胞生存的微环境发生改变，也会导致软骨细胞代谢障碍及软骨变性。

 

　　因此，微环境也有可能成为治疗OA的靶点。血管生成的同时也可导致神经生长、神经敏感性增加，引起关节疼痛 。

 

　　2．3 VEGF与软骨变性正常软骨发育包括软骨细胞增殖、成熟和凋亡等3个过程，软骨骨交界处可分为4层，即保留层、增殖层、肥大层、钙化层，前3层又称作软骨生长板。软骨细胞在增殖层分泌Ⅱ型胶原，在增殖末期迁入肥大层并分泌X型胶原与碱性磷酸酶，肥大的软骨细胞矿化软骨基质并逐渐被骨小梁所替代。骨化过程中伴随着血管化，但滋养血管与干骺端血管始终未渗透至软骨生长板。Zelzer等经VEGF-A基因敲除小鼠研究发现，小鼠骨生长存在缺陷，同时观察到血管生成减少、肥大的软骨细胞减少，同时有大量软骨细胞死亡；这从侧面反应了VEGF-A在软骨发育、软骨细胞存活方面起着重要作用。VEGF不仅在生理情况下有重要作用，在病理情况下也是如此。

 

　　Murata等l2 研究显示，VEGF在OA中不仅能诱导血管生成，还能调节软骨细胞代谢。Chen等阳尝试利用兔膝关节OA模型阐明软骨变性机制，发现VEGF及其受体在软骨成熟过程中高表达，之后便处于静止状态，但在OA中又重新表达；研究表明VEGF参与了OA病理过程，但未能阐明VEGF的具体作用及机制。Studer等研究提示，肥大软骨细胞通过甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)／g第安刺猬蛋白(Ihh)、Wnt／连环蛋白(catenin)、TGF-／Smad等信号转导通路介导转录调节因子Runx2／肌细胞增强因子(MEF)2C表达，从而上调X型胶原、基质金属蛋白酶(MMP)一13、VEGF分泌。然而另一项研究l3。 却发现，OA关节软骨中VEGFmRNA较正常软骨少。对于这种差别，可能的原因在于VEGF在OA发病进程中也会发生变化，VEGF主要集中于OA病程早期，而OA晚期由于关节力线发生改变、过度的受力负荷，将再次导致VEGF增多。

 

　　软骨变性主要涉及软骨基质降解，软骨基质主要由胶原和蛋白聚糖两种成分组成，而MMP和含工型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶(ADAMTS)为主要降解酶。Pufe等口 研究发现，VEGF-A亚型(主要是VEGF165)能够使MMP-1、MMP-3、MMP-13增加，VEGF还能引起IL_1、IL-6、TNFa增加，同时基质金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)一1／TIMP-2呈现减少的现象；对于VEGF其他亚型是否会引起MMP／ADAMTS／TIMP变化以及对软骨基质成分的影响，还有待进一步研究。

 

　　2．4 VEGF与骨赘形成骨赘形成是OA的另一个病理特征。Hashimoto等l3。 经小鼠OA模型研究发现，骨赘区肥大软骨细胞中高度表达VEGF并伴有软骨细胞凋亡，说明VEGF与骨赘形成有密切联系。巨噬细胞能分泌TGF-~I和BMP-2，诱导骨赘形成，因而不难推断炎症、VEGF、TGF-、BMP在骨赘中发挥了至关重要的作用，但具体机制未明。

 

　　2．5 VEGF与软骨细胞凋亡在OA关节软骨中，可以明显见到更多凋亡的软骨细胞。Kim等研究发现，VEGF通过上调抗凋亡因子Bcl一2的表达促进软骨细胞存活。Yagi等 研究提示，Bcl-2不仅能抗软骨细胞凋亡，还可以通过调节对软骨基质代谢进行调节。Surendran等研究发现，转染Bcl-2基因的OA软骨细胞可避免一氧化氮(NO)诱导的凋亡，可见Bcl-2可能成为OA的一个治疗靶点；OA中高表达的VEGF与低表达的Bcl-2之间形成一对矛盾，这有待进一步研究证实。Jing等利用IL-I诱导SD大鼠股骨髁与胫骨平台软骨炎症反应，通过测定mi-RNA、TGF-I、Smad4、VEGF发现 R_146a高表达，同时VEGF表达也增加，软骨细胞凋亡增加，而miR-146a通过抑制Smad4减少TGF-表达，可见VEGF也参与了软骨细胞凋亡过程，且VEGF表达受到n1iRNA 的调节；miRNA亚型在VEGF表达中的具体作用，还有待进一步研究明确。

 

　　OA中存在着炎症、低氧、力学异常等因素，这些因素不仅直接促进VEGF分泌，而且在这些因素的刺激下，低氧诱导因子(HIF)表达增加，HI1a与低氧反应元件(HRE)结合，从而激活VEGF基因，使VEGF表达上调。HIF通过细胞核因子(NF)一KB信号转导通路诱导VEGF表达增加。低氧环境下p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路诱导VEGF表达增加 。关于HIF表达增加的具体分子机制，还有待进一步阐明。

 

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