异位妊娠(宫外孕)是受精卵种植在子宫腔之外，发生率大约为1%～2%，约98%的异位妊娠发生在输卵管。目前异位妊娠的病因不清，一些高危因素与其发生有关：抽烟、支原体感染、淋球菌感染、输卵管手术史、体外受精一胚胎移植等。由于动物极少发生宫外孕，缺乏宫外孕发生的动物体内模型，因此大多数宫外孕机制的研究多集中于体外研究。

 

　　输卵管在人类生殖过程中起着重要的生理作用：受精的场所；为种植前胚胎提供营养和发育；运送胚胎至子宫腔种植；介导母体与胚胎信号传导。

 

　　输卵管功能受体内雌、孕激素和局部细胞旁分泌、自分泌调节。

 

　　一、性激素在输卵管妊娠发生中的作用与子宫内膜相似，输卵管上皮细胞在雌、孕激素作用下呈现周期性变化。在增生期，上皮细胞增高，到达排卵期达到最厚并有分泌活性，随后在黄体期上皮细胞厚度降低，部分蜕膜化。雌激素刺激输卵管上皮增生肥大、促进分泌以及纤毛形成，孕激素则导致上皮细胞萎缩、去纤毛化。此外，性激素还调控纤毛细胞的摆动频率、输卵管平滑肌的收缩和输卵管粘膜中淋巴细胞的分布。除孕激素外，在大多数哺乳动物中雌激素也调控胚胎的种植，雌激素参与囊胚的孵化，而且小鼠的胚胎延迟种植模型研究证实雌激素是调控胚胎粘附在子宫腔上皮细胞的关键因子.有研究发现用己烯雌酚治疗的妇女输卵管妊娠的发生率增加，宫外孕妇女外周血雌激素水平较非妊娠高，改变雌／孕激素(E／P4)比率(高雌激素和／或低孕激素)可干扰胚胎在输卵管中的运动，导致宫外孕的发生。

 

　　输卯管中性激素受体表达与子宫内膜不同。在月经周期的黄体中期，子宫内膜的孕酮受体(PR)和雌激素受体(ER)一 表达下调，输卵管的PR、PR—B表达也下调，ER—a和ER一8在整个月经周期表达恒定，持续表达ER—a可以解释正常情况下输卵管上皮细胞对胚胎不具有接受性。与正常输卵管相比较，宫外孕妇女的输卵管PR和PR—B表达下调，ER—a表达缺如，孕激素受体表达进一步下调导致输卵管上皮蜕膜化不良，有研究表明ER—a介导输卵管合成和分泌有助于胚胎生长发育的蛋白，低表达ER—a促使PR活性降低。

 

　　二、输卵管组织相关种植因子的表达1．Prokineticins(PROKs)及其受体：越来越多的研究表明，由胚胎或子宫内膜分泌的炎症因子参与了胚胎种植。输卵管炎症、抽烟导致输卵管上皮分泌炎症因子，从而诱导胚胎的粘附和侵入，导致宫外孕的发生。

 

　　支原体感染或抽烟上调输卵管炎性因子PROKs和其受体(PROKR1和PROKR2)表达，PROKs具有血管再生特性，同时还调控与种植有关的因子以及输卵管平滑肌收缩。研究发现PROKs上调子宫内膜中白血病抑制因子(LIF)的表达，输卵管妊娠种植部位的组织LIF表达增加，慢性炎症的输卵管组织LIF表达上升，推测支原体或抽烟导致输卵管组织PROKR表达增加，激活了PROK信号传导通路，上调与胚胎种植相关的因子(如LIF)，导致宫外孕发生。

 

　　2．激活素A(Activin A)：Activin A属转化生长因子(TGF)一B家族，研究发现子宫内膜和输卵管均表达Activins并呈周期性变化。Activin A通过上调基质金属蛋白酶(MMPs)的表达参与子宫内膜蜕膜化，Activin调控LIF的表达参与调控胚胎种植。Activin及其受体在宫外孕输卵管组织中表达上升。支原体感染诱导输卵管中Activin表达异常表达，导致MMPs的表达上调，使得输卵管组织结构重塑紊乱。Activin能上调一氧化氮合成酶(NOS)的表达，调控输卵管平滑肌的收缩和纤毛细胞的摆动频率。体外实验表明Activin A促使绒毛滋养叶细胞转化为侵入特征。

 

　　3．LIF和整合素：LIF作为炎症因子之一在胚胎种植中起着重要的作用，种植窗期的子宫内膜分泌LIF调节胚胎种植。研究发现在整个月经周期中，输卵管恒定表达LIF 1TIRNA，但宫外孕的输卵管LIF表达上升。输卵管的上皮细胞和问质细胞表达的LIF不受雌、孕激素调控，但一些炎性因子上调其表达，如白介素(IL)一1a、肿瘤坏死因子(TNF)一a、TGF—J3。支原体性输卵管炎患者其输卵管分泌物TNF—a水平是正常情况下的5倍，而淋球菌感染的TNF—a是正常情况下的6倍。有输卵管炎症史的妇女上述炎症因子促使输卵管间质细胞过度分泌LIF，诱导胚胎在输卵管中种植。

 

　　作为人子宫内膜种植窗期的标志分子之一，整合素ave3及其配体osteopotin在输卵管也有表达，但其表达和分布缺乏周期性变。

 

　　4．IL一1：IL一1信号传导在调节胚胎种植中起着重要的作用。胚胎分泌的IL一1介导子宫内膜与种植胚胎的对话。IL一1介导宫外孕中胚胎和输卵管上皮细胞相互作用，宫外孕输卵管组织中IL一1受体1 mRNA水平明显上调，阻断输卵管上皮IL一1受体可以抑制下游细胞因子的产生及炎症导致的组织损伤。研究结果提示支原体感染导致输卵管上皮细胞IL一1表达的改变，从而介导胚胎与母体环境的对话，使得输卵管对胚胎具有接受性。另外，IL一1与其受体结合激活下游信号通路，促使炎症趋化因子IL-8的表达，IL一8通过募集免疫细胞至组织局部参与免疫介导的组织损伤。

 

　　5．粘蛋白1(mucin一1)：种植期的子宫内膜腔上皮和腺上皮细胞抗粘附糖蛋白分子mucin一1(MUC1)表达上升，体外研究提示人类胚胎诱导子宫内膜上皮局部MUC1表达下调有助于种植。在整个月经周期中，输卵管上皮持续表达MUC1，提示MUC1作为屏障抑制胚胎粘附在输卵管上皮。

 

　　但宫外孕输卵管上皮MUC1表达下降。

 

　　6．同源框基因(HOX)：HOX基因受性激素调控介导子宫内膜的接受性。子宫内膜上皮细胞核间质细胞均表达HOXA1O和HOXA11，在种植窗期表达量最高，而且早期妊娠的蜕膜组织中持续性高表达HOXA10和HOXAll。17J3雌二醇和醋酸甲羟孕酮(MPA)均上调HOXA10的表达。MPA 作用相比1713雌二醇和雌孕激素联合用药效果更强。

 

　　作为转录因子，HOX基因调控许多与胚胎种植的相关因子，如胞饮突(pinopodes)、整合素J33、胰岛素样生长因素结合蛋白(IGFBP)-1等。动物实验发现降调子宫内膜HOxA10的表达导致种植率的下降。宫外孕输卵管种植部位的HOXAIO表达较其他部位要高，提示胚胎调控HOXAIO的表达，H0XA10基因表达异常导致输卵管妊娠的发生。

 

　　7．一氧化氮(NO)：研究发现输卵管产生的NO可以使输卵管平滑肌松弛，调控胚胎在输卵管中的运输。人类输卵管组织表达三种一氧化氮合成酶(NOS)并受卵巢激素调控，其中，诱导性NOS(NOS2)能够增加输卵管纤毛上皮的摆动频率，其mRNA和蛋白水平在孕激素主导的黄体期表达上调。与假孕妇女的输卵管相比，宫外孕妇女的输卵管NOS2的inRNA和蛋白表达上调。这些研究结果提示输卵管妊娠中，NOS2的增加上调N0的表达，导致输卵管平滑肌的收缩和纤毛细胞摆动频率的改变，影响胚胎在输卵管中的运动。

 

　　三、输卵管组织中的免疫细胞研究发现促性腺激素可以通过免疫细胞表面的卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)和人绒毛膜促性腺激素(HCG)受体介导免疫反应，妊娠时HCG 可以下调局部的免疫反应，重组／尿源性FSH、LH 和HCG对人CD4 T细胞有不同程度的调节作用，重组的FSH或I H促使CD4 T细胞增生和分泌细胞因子，而HCG抑制CD4 T细胞增生，降调IFN一的表达，上调IL一1O的分泌。

 

　　胚胎在子宫内膜的种植过程中，CD56 CD16一NK细胞精密调控胚胎的侵入，孕激素调控细胞趋化因子(chemokines)和HOXA10，募集NK细胞至月经分泌中期子宫内膜中，NK细胞可以产生有助于胚胎种植的炎症因子和血管再生因子如血管内皮生长因子(VEGF)和胎盘生长因子(PIGF)等。

 

　　在妊娠输卵管中均缺乏CD56 NK 细胞，这可能解释输卵管妊娠的胚胎侵入缺乏调控。近年来在非妊娠和宫外孕的输卵管组织中均发现CD56CD16一细胞，外周血中CD56 细胞具有细胞毒性，宫外孕输卵管组织中的CD56细胞因缺乏CD16表达不具有细胞毒性。这些细胞不能产生细胞因子调控滋养叶凋亡和侵入。除了CD56 Ig NK细胞，宫外孕妇女输卵管组织中存在较高数量的CD8 淋巴细胞、CD68 巨噬细胞和CD1lc 树突状细胞，这些局部免疫细胞的数量的增加与外周血激素水平的升高和胚胎种植有关。改变输卵管免疫细胞的数量和种类导致局部分泌的细胞因子和信号传导的改变，从而导致宫外孕发生。

 

　　四、输卵管组织中血管生长因子的表达成功的胚胎种植伴随着血管再生因子的分泌，种植部位局部缺氧和旁分泌信号诱导血管生长因子的分泌，如VEGF和PIGF等。这些因子与血管内皮细胞上的受体fit一1(VEGFR1)和fkl一1／KDR(VEGFR2)结合产生生物学功能，胚胎种植失败与VEGF表达下降有关。人类妊娠早期，滋养叶细胞产生PIGF并在种植部位表达丰富。

 

　　在输卵管妊娠的种植部位VEGF和其受体KDR表达上调，输卵管中VEGF表达水平与血清HCG水平有关，输卵管妊娠破裂患者血清HCG水平较高，提示胚胎本身调控血管再生。与宫内妊娠相比较，宫外孕妇女外周血VEGF较高，输卵管种植部位的VEGF表达较其他部位的高，提示种植部位局部缺氧诱导VEGF表达。与VEGF相反，宫外孕妇女血清PIGF水平下降，与宫内妊娠种植部位相比较，输卵管种植部位的PIGF表达较低，说明输卵管种植部位血管再生机理不同于官腔内种植部位的血管再生。由于输卯管微环境的改变使得胚胎旁分泌信号途径的改变，与宫内妊娠不同，血管生长因子表达异常。

 

　　五、体外受精一胚胎移植(IVF-ET)1976年首例IVF治疗的患者妊娠结局是宫外孕，IVF患者宫外孕发生率约2%～5%，其较高的发生率机制不清。可能是控制性超促排卵改变了内分泌环境，干扰了胚胎在输卵管中的运输。虽然输卵管因素不育行IVF治疗的患者宫外孕发生几率较因男性因素不育行IVF治疗者高，但也无法解释其他因素行IVF治疗的患者宫外孕率较高的原因。

 

　　IVF宫外孕的发生可能与孕激素水平有关，超过生理水平可抑制子宫收缩，从而使新鲜胚胎移植者的宫外孕发生率比冷冻胚胎移植者低。另一项最近的研究表明，HCG 日高雌激素和孕激素水平增加了宫外孕的发生。

 

　　最近有研究提出胚胎因素导致宫外孕的发生。

 

　　细胞粘附分子E—cadherin介导胚胎形成和种植，与自然妊娠的宫外孕患者相比较，IVF患者宫外孕输卵管种植部位的E—cadherin表达较高，而且仅在胚胎来源的细胞表达。胚胎表达不同程度的E—cad—herin，可能与IVF胚胎体外培养过程中暴露于不同的生长因子和细胞因子环境中有关。

 

　　六、总结与展望输卵管的生理功能由复杂的分子过程调控，胚胎在输卵管种植的发生机理尚有待进一步研究。

 

　　雌、孕激素的改变可能增加宫外孕的发生率，输卵管组织中相关因子的表达和变化改变了输卵管的环境，输卵管组织中免疫细胞数量和种类的差异也可导致宫外孕的发生，血管生长因子的表达异常同宫外孕有一定关系。另外，IVF—ET较自然妊娠宫外孕发生率稍高。

 

　　输卵管妊娠的发生机理并不明确，今后需要建立相关动物模型，在体内研究特定基因敲除后对输卵管妊娠的影响。体外研究可采用共培养体系，深入研究特定的基因表达改变，以及细胞特殊的信号传导系统对输卵管妊娠的影响，更好地了解胚胎输卵管植入的影响因素。

 

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