实体瘤的单克隆抗体治疗_当代护士杂志投稿
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1 抗CD20单克隆抗体
CD20抗原是分子量为35kD的非糖基化跨膜蛋白。CD20表达在前-B细胞和成熟B细胞膜上，同时有超过90%的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）细胞也表达CD20，而浆细胞、造血干细胞及T细胞则无CD20的表达。CD20可能对Ca2+的跨膜运输、B淋巴细胞的分化、增殖具有调节作用。在血清中无游离CD20存在，最重要的是B淋巴细胞上的CD20很少内化和脱落，是B淋巴细胞瘤免疫导向治疗的理想靶点。
利托昔（Rituximab）是1997年FDA批准用于治疗B淋巴细胞NHL的抗CD20嵌合型单克隆抗体，是由鼠抗CD20的可变区Fab和人IgG1抗体的稳定区Fc段构成。Rituximab能够有效地降低淋巴瘤患者血液循环中的B细胞数量，其机制包括：(1)CDC效应；(2)ADCC效应；(3)诱导瘤细胞凋亡，同时它还增加细胞对化疗药物的敏感性。在Ⅲ期临床试验中对166例复发性、难治性和滤泡型NHL进行治疗观察，每周的治疗剂量为375mg/m2，经过4周治疗，有效率为48%,其中完全缓解率（CR）为6%，部分缓解率（PR）为42%。肿瘤体积缩小的患者126例，占总数的76%，平均药效持续时间为11.6个月［1］。联合其他的化疗药物进行治疗的Ⅱ期试验中，40例患者接受rituximab和CHOP方案的联合治疗6周，结果表明35例患者（其中5例患者因其他原因退出试验）有效率为100%，其中CR为63%，PR为37%。
2 抗CD22单克隆抗体
CD22是一个135kD的限制性唾液酸糖蛋白，表达在生长期B细胞细胞质中。只有分化成熟以后的B细胞表面出现。在人类，大部分循环系统中的免疫球蛋白IgM阳性和IgD阳性的B细胞在细胞表面表达CD22。CD22在滤泡型、套型和缘区型B细胞中强烈表达。通过免疫组化、流式细胞仪计数得出，在B细胞淋巴瘤中至少60%～80%的细胞表达CD22。CD22的功能尚不确定，最近的研究表明CD22是B细胞活化复合物的一个连接分子。在对CD22缺乏的小鼠的研究中发现骨髓和循环中成熟的B细胞数量减少，进一步研究发现这些B细胞寿命较短，易凋亡。说明CD22是B细胞生长和成熟的关键因子。在与天然配体和抗体结合以后，CD22迅速内化，给B淋巴瘤细胞提供凋亡前信号［2］。
LL2抗体（以前叫HPB-2）是一个IgG2a型抗CD22的鼠源单克隆抗体，体外免疫组化证实LL2抗体和51个NHL的B细胞样本中的50个样本抗原反应，但不和其他的恶性非淋巴组织反应［3］。
3 抗HER-2/neu抗体
HER-2/neu是一种原癌基因，位于人染色体17q21，编码185kD的跨膜糖蛋白受体，具有酪氨酸激酶活性，属于表皮生长因子受体（EGFR）家族。已发现20%～30%的晚期乳腺癌患者HER-2/neu过度表达和扩增，同样在卵巢癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、膀胱癌中也有表达。在乳腺癌的研究中发现HER-2的过表达与预后不良有关，有资料表明HER-2过表达的乳腺癌患者缓解率和生存率降低，复发率增高［5］。而且HER-2的过表达的乳腺癌具有抗药性，研究表明这类肿瘤对激素治疗缺乏反应，特别是tamoxifen联合化疗药如CMF(环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶)治疗时效差［6］。
Herceptin（Trastuzumab）是采用生物工程技术制作人源化的单克隆抗体，1998年9月FDA批准上市。Herceptin能有效地抑制过表达HER-2的细胞的增生效应，其作用机制还不完全清楚，可能包括：(1)与HER-2受体蛋白特异性结合阻断配体与其结合而产生的促进肿瘤细胞生长的作用，降低细胞周期S期的肿瘤细胞的比例，使大部分细胞停留在G0/G1期；(2)促进HER-2的内化；(3)通过抗体依赖性细胞毒作用（CDCC）杀死肿瘤细胞；(4)下调血管内皮生长因子的表达，抑制异常细胞DNA的修复功能，从而增加肿瘤细胞对放疗和化疗的敏感性［7］。
在Ⅱ期临床试验早期单一使用Herceptin对43例HER-2阳性的已有远处转移乳腺癌患者进行治疗，结果总有效率为12%，其中CR 1例，PR 4例［8］。在后期的临床试验对222例同样的患者进行的治疗观察，总有效率为15%。其中CR 8例，PR 26例，治疗效果持续时间为9.1个月，其他患者中30%病情稳定无恶化，优于使用二线化疗药物治疗的结果［9］。
4 抗CO17-1A（Ep-Cam）抗体
Edrecolomab是一种鼠源性Ig2a单克隆抗体，它能识别人肿瘤相关抗原CO17-1A。CO17-1A广泛表达在多种肿瘤细胞表面，包括直肠癌、结肠癌、胰腺癌和胃癌，正常上皮组织细胞也有少量表达。Edrecolomab的作用机制包括抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖补体介导的细胞毒作用（ADCMC）。在体外试验研究其ADCC作用中，发现孵化出的加入了Edrecolomab的大肠癌细胞可以被人的单核细胞和巨噬细胞溶解破坏。进一步研究Edrecolomab的ADCC作用表明，干扰素-α、干扰素-β、白细胞介素-2与Edrecolomab共同孵化大肠癌细胞系HT29时明显地增加Edrecolomab的抗肿瘤作用，而粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子（GM-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子、肿瘤坏死因子-α没有这种作用［11］。Edrecolomab联合其他非竞争性的鼠源单克隆抗体孵化大肠癌细胞可以产生ADCMC效应，然而单独用Edrecolomab孵化就不会产生这种效应［12］。
对166例经过手术切除原发灶的Duke's C期大肠癌患者运用Edrecolomab单一治疗研究，随访5年发现和对照组相比，死亡率下降了30%; 肿瘤的复发率下降了27%; 研究还表明Edrecolomab对原发灶的大肠癌的复发率没有影响。然而，远处转移作为复发的第一信号，Edrecolomab明显降低其发生率［13］。Punt等用5-FU与Edrecolomab联合治疗试验表明二者联用没有增加药物的毒性，但联合用药和单一使用5-FU相比生存率并没有增加［14］。
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1 抗CD20单克隆抗体
CD20抗原是分子量为35kD的非糖基化跨膜蛋白。CD20表达在前-B细胞和成熟B细胞膜上，同时有超过90%的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）细胞也表达CD20，而浆细胞、造血干细胞及T细胞则无CD20的表达。CD20可能对Ca2+的跨膜运输、B淋巴细胞的分化、增殖具有调节作用。在血清中无游离CD20存在，最重要的是B淋巴细胞上的CD20很少内化和脱落，是B淋巴细胞瘤免疫导向治疗的理想靶点。
利托昔（Rituximab）是1997年FDA批准用于治疗B淋巴细胞NHL的抗CD20嵌合型单克隆抗体，是由鼠抗CD20的可变区Fab和人IgG1抗体的稳定区Fc段构成。Rituximab能够有效地降低淋巴瘤患者血液循环中的B细胞数量，其机制包括：(1)CDC效应；(2)ADCC效应；(3)诱导瘤细胞凋亡，同时它还增加细胞对化疗药物的敏感性。在Ⅲ期临床试验中对166例复发性、难治性和滤泡型NHL进行治疗观察，每周的治疗剂量为375mg/m2，经过4周治疗，有效率为48%,其中完全缓解率（CR）为6%，部分缓解率（PR）为42%。肿瘤体积缩小的患者126例，占总数的76%，平均药效持续时间为11.6个月［1］。联合其他的化疗药物进行治疗的Ⅱ期试验中，40例患者接受rituximab和CHOP方案的联合治疗6周，结果表明35例患者（其中5例患者因其他原因退出试验）有效率为100%，其中CR为63%，PR为37%。
2 抗CD22单克隆抗体
CD22是一个135kD的限制性唾液酸糖蛋白，表达在生长期B细胞细胞质中。只有分化成熟以后的B细胞表面出现。在人类，大部分循环系统中的免疫球蛋白IgM阳性和IgD阳性的B细胞在细胞表面表达CD22。CD22在滤泡型、套型和缘区型B细胞中强烈表达。通过免疫组化、流式细胞仪计数得出，在B细胞淋巴瘤中至少60%～80%的细胞表达CD22。CD22的功能尚不确定，最近的研究表明CD22是B细胞活化复合物的一个连接分子。在对CD22缺乏的小鼠的研究中发现骨髓和循环中成熟的B细胞数量减少，进一步研究发现这些B细胞寿命较短，易凋亡。说明CD22是B细胞生长和成熟的关键因子。在与天然配体和抗体结合以后，CD22迅速内化，给B淋巴瘤细胞提供凋亡前信号［2］。
LL2抗体（以前叫HPB-2）是一个IgG2a型抗CD22的鼠源单克隆抗体，体外免疫组化证实LL2抗体和51个NHL的B细胞样本中的50个样本抗原反应，但不和其他的恶性非淋巴组织反应［3］。
3 抗HER-2/neu抗体
HER-2/neu是一种原癌基因，位于人染色体17q21，编码185kD的跨膜糖蛋白受体，具有酪氨酸激酶活性，属于表皮生长因子受体（EGFR）家族。已发现20%～30%的晚期乳腺癌患者HER-2/neu过度表达和扩增，同样在卵巢癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、膀胱癌中也有表达。在乳腺癌的研究中发现HER-2的过表达与预后不良有关，有资料表明HER-2过表达的乳腺癌患者缓解率和生存率降低，复发率增高［5］。而且HER-2的过表达的乳腺癌具有抗药性，研究表明这类肿瘤对激素治疗缺乏反应，特别是tamoxifen联合化疗药如CMF(环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶)治疗时效差［6］。
Herceptin（Trastuzumab）是采用生物工程技术制作人源化的单克隆抗体，1998年9月FDA批准上市。Herceptin能有效地抑制过表达HER-2的细胞的增生效应，其作用机制还不完全清楚，可能包括：(1)与HER-2受体蛋白特异性结合阻断配体与其结合而产生的促进肿瘤细胞生长的作用，降低细胞周期S期的肿瘤细胞的比例，使大部分细胞停留在G0/G1期；(2)促进HER-2的内化；(3)通过抗体依赖性细胞毒作用（CDCC）杀死肿瘤细胞；(4)下调血管内皮生长因子的表达，抑制异常细胞DNA的修复功能，从而增加肿瘤细胞对放疗和化疗的敏感性［7］。
在Ⅱ期临床试验早期单一使用Herceptin对43例HER-2阳性的已有远处转移乳腺癌患者进行治疗，结果总有效率为12%，其中CR 1例，PR 4例［8］。在后期的临床试验对222例同样的患者进行的治疗观察，总有效率为15%。其中CR 8例，PR 26例，治疗效果持续时间为9.1个月，其他患者中30%病情稳定无恶化，优于使用二线化疗药物治疗的结果［9］。
4 抗CO17-1A（Ep-Cam）抗体
Edrecolomab是一种鼠源性Ig2a单克隆抗体，它能识别人肿瘤相关抗原CO17-1A。CO17-1A广泛表达在多种肿瘤细胞表面，包括直肠癌、结肠癌、胰腺癌和胃癌，正常上皮组织细胞也有少量表达。Edrecolomab的作用机制包括抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖补体介导的细胞毒作用（ADCMC）。在体外试验研究其ADCC作用中，发现孵化出的加入了Edrecolomab的大肠癌细胞可以被人的单核细胞和巨噬细胞溶解破坏。进一步研究Edrecolomab的ADCC作用表明，干扰素-α、干扰素-β、白细胞介素-2与Edrecolomab共同孵化大肠癌细胞系HT29时明显地增加Edrecolomab的抗肿瘤作用，而粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子（GM-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子、肿瘤坏死因子-α没有这种作用［11］。Edrecolomab联合其他非竞争性的鼠源单克隆抗体孵化大肠癌细胞可以产生ADCMC效应，然而单独用Edrecolomab孵化就不会产生这种效应［12］。
对166例经过手术切除原发灶的Duke's C期大肠癌患者运用Edrecolomab单一治疗研究，随访5年发现和对照组相比，死亡率下降了30%; 肿瘤的复发率下降了27%; 研究还表明Edrecolomab对原发灶的大肠癌的复发率没有影响。然而，远处转移作为复发的第一信号，Edrecolomab明显降低其发生率［13］。Punt等用5-FU与Edrecolomab联合治疗试验表明二者联用没有增加药物的毒性，但联合用药和单一使用5-FU相比生存率并没有增加［14］。
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