奥沙利铂L-OHP治疗大肠癌的物理效果分析-中华护理杂志投稿须知
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奥沙利铂L-OHP是第三代铂类化合物，化学名为左旋反式二氨环己烷草酸铂，国际通用名为草酸铂。结构式见图1，分子式为C8H14N2O4Pt，分子质量397.33。它为白色晶体粉末，微溶于水，难溶于甲醇，不溶于乙醇及丙酮。注射剂包装规格分别为50，100 mg/瓶。对晚期大肠癌5-Fu是最有效的药物，5-Fu+FA提高了有效率，但对生存期的改善似不理想；此外，对5-Fu为基础方案抗拒者，尤其缺少有效药物。第三代铂类化合物L-OHP与DDP抗瘤谱不同，相互间无交叉耐药性，对晚期大肠癌，尤其是对5-Fu耐药者，L-OHP单药或与5-Fu联合使用均显示出令人鼓舞的疗效。此外，本品对卵巢癌有较好疗效，对非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤也有效，无明显肾毒性，耳毒性极微，血液学毒性较轻，因此，值得在临床上进一步扩大研究。
1 临床前研究
L-OHP的药理学特性与其他铂类药物相同，均以DNA为靶作用的部位，铂原子与DNA链形成交联，从而阻断其复制和转录。然而L-OHP与DDP的DNA结合动力学特点有明显差别。DDP的DNA结合动力学特点呈双向相，即快相结合需15 min，慢相结合需4～8 h，而L-OHP则在15 min内完成全部DNA结合。L-OHP与DDP在抑制RNA合成方面的作用相同。
在铂克分子剂量相同的情况下，L-OHP对小鼠模型的效果至少与DDP相同，此外对DDP耐药的肿瘤细胞有效，如L1210、LCD等〔1〕。用小鼠模型进行联合用药研究发现，L-OHP与环磷酰胺、5-Fu、丝裂霉素、DDP和CBP有协同作用。美国国立癌症研究所抗癌药物筛选中心对DDP和L-OHP活性的研究发现，二者抗瘤谱不同，相互间无交叉耐药性，L-OHP可用于对DDP抗拒者或与DDP联合使用〔2，3〕。毒理学研究在犬实验中发现轻度的血液和消化道毒性，最大剂量下有轻度肾功能障碍，致死剂量下出现房颤（其他动物中未见心脏毒性），以上毒性均显着低于DDP〔4〕。
2 临床研究
2.1 Ⅰ期临床试验
L-OHP的药代动力学与DDP相似，可用二室模型描述，分布相迅速，排除相很慢，半衰期为24 h。给药3周后仍可测出残余铂，终末排出相很长。在人体2 h内静注130 mg/m2时，总铂血浆峰值为5.1 μg/ml。静注结束时，50%的L-OHP已与红细胞结合，50%仍滞留在血浆内。血浆内L-OHP有75%与血浆蛋白结合。本品主要经尿排泄，给药后48 h内45%经尿排出，d 11经尿排出57%。粪排泄率很低，11 d后仅达5%〔5〕。
1984年在法国和日本进行Ⅰ期临床试验，对多种给药方法进行评价，共125例患者参加。研究发现L-OHP血液学毒性发生率不高，且多为轻中度。与其他铂类化合物相同，L-OHP＞45 mg/m2时，大部分患者出现恶心呕吐，腹泻不常见。L-OHP剂量限制性毒性为剂量相关性、蓄积性、可逆的外周神经障碍，主要为感觉迟钝和/或肢端麻木，发生于咽部及口角的较少见，寒冷可诱发或加重症状，少数患者还可出现功能障碍。未见有肾毒性。全组无毒性死亡病例。Ⅰ期临床研究中同时初步观察了L-OHP的抗肿瘤活性，其中1例结肠癌患者获部分缓解（PR）。Ⅱ期临床的推荐剂量为130～135 mg/m2，短时静滴，每3周重复。
2.2 Ⅱ、Ⅲ期临床试验
在Ⅱ期临床多中心联合用药研究中，L-OHP与5-Fu、甲酰四氢叶酸钙（FA）联合用药共治疗437例患者，其中大部分是化疗后进展者。结果表明，L-OHP与5-Fu、FA联用有增效作用，缓解率31%～53%，其中3.5%～5.8%达完全缓解（CR）。其中86例患者化疗后行转移灶手术切除，52例有可能治愈。De gramont等〔7〕采用L-OHP 100 mg/m2，d 1静点，5-Fu1.5～2 g/m2，24 h输注，加FA 500 mg/m2，每2周连用2 d，治疗46例5-Fu+FA治疗后转移病灶进展或辅助治疗后6月内复发者，结果获得1例CR和20例PR，有效率达46%。值得注意的是在其中22例预先经5-Fu+FA治后进展者中，10例获PR（45%）。中位无进展生存期7月，中位生存期17月。显示出L-OHP对晚期大肠癌的治疗作用及与5-Fu/FA的协同作用。Garufi等〔8〕采用L-OHP+5-Fu/FA二线治疗已对5-Fu/FA耐药的晚期大肠癌12例，三线治疗13例，可评价者24例，其中7例获PR（29.2%），缓解期8.5月，中位生存12月。L-OHP的加入，可能使近1/3患者逆转了对5-Fu/FA的耐药，L-OHP与5-Fu间有协同作用和/或调节作用。Bertheault C等〔11〕于1994年治疗50例晚期大肠癌，其中37例既往用过5-Fu+FA，13例初治。结果2例获CR，21例PR，缓解率达46.0%。
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奥沙利铂L-OHP是第三代铂类化合物，化学名为左旋反式二氨环己烷草酸铂，国际通用名为草酸铂。结构式见图1，分子式为C8H14N2O4Pt，分子质量397.33。它为白色晶体粉末，微溶于水，难溶于甲醇，不溶于乙醇及丙酮。注射剂包装规格分别为50，100 mg/瓶。对晚期大肠癌5-Fu是最有效的药物，5-Fu+FA提高了有效率，但对生存期的改善似不理想；此外，对5-Fu为基础方案抗拒者，尤其缺少有效药物。第三代铂类化合物L-OHP与DDP抗瘤谱不同，相互间无交叉耐药性，对晚期大肠癌，尤其是对5-Fu耐药者，L-OHP单药或与5-Fu联合使用均显示出令人鼓舞的疗效。此外，本品对卵巢癌有较好疗效，对非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤也有效，无明显肾毒性，耳毒性极微，血液学毒性较轻，因此，值得在临床上进一步扩大研究。
1 临床前研究
L-OHP的药理学特性与其他铂类药物相同，均以DNA为靶作用的部位，铂原子与DNA链形成交联，从而阻断其复制和转录。然而L-OHP与DDP的DNA结合动力学特点有明显差别。DDP的DNA结合动力学特点呈双向相，即快相结合需15 min，慢相结合需4～8 h，而L-OHP则在15 min内完成全部DNA结合。L-OHP与DDP在抑制RNA合成方面的作用相同。
在铂克分子剂量相同的情况下，L-OHP对小鼠模型的效果至少与DDP相同，此外对DDP耐药的肿瘤细胞有效，如L1210、LCD等〔1〕。用小鼠模型进行联合用药研究发现，L-OHP与环磷酰胺、5-Fu、丝裂霉素、DDP和CBP有协同作用。美国国立癌症研究所抗癌药物筛选中心对DDP和L-OHP活性的研究发现，二者抗瘤谱不同，相互间无交叉耐药性，L-OHP可用于对DDP抗拒者或与DDP联合使用〔2，3〕。毒理学研究在犬实验中发现轻度的血液和消化道毒性，最大剂量下有轻度肾功能障碍，致死剂量下出现房颤（其他动物中未见心脏毒性），以上毒性均显着低于DDP〔4〕。
2 临床研究
2.1 Ⅰ期临床试验
L-OHP的药代动力学与DDP相似，可用二室模型描述，分布相迅速，排除相很慢，半衰期为24 h。给药3周后仍可测出残余铂，终末排出相很长。在人体2 h内静注130 mg/m2时，总铂血浆峰值为5.1 μg/ml。静注结束时，50%的L-OHP已与红细胞结合，50%仍滞留在血浆内。血浆内L-OHP有75%与血浆蛋白结合。本品主要经尿排泄，给药后48 h内45%经尿排出，d 11经尿排出57%。粪排泄率很低，11 d后仅达5%〔5〕。
1984年在法国和日本进行Ⅰ期临床试验，对多种给药方法进行评价，共125例患者参加。研究发现L-OHP血液学毒性发生率不高，且多为轻中度。与其他铂类化合物相同，L-OHP＞45 mg/m2时，大部分患者出现恶心呕吐，腹泻不常见。L-OHP剂量限制性毒性为剂量相关性、蓄积性、可逆的外周神经障碍，主要为感觉迟钝和/或肢端麻木，发生于咽部及口角的较少见，寒冷可诱发或加重症状，少数患者还可出现功能障碍。未见有肾毒性。全组无毒性死亡病例。Ⅰ期临床研究中同时初步观察了L-OHP的抗肿瘤活性，其中1例结肠癌患者获部分缓解（PR）。Ⅱ期临床的推荐剂量为130～135 mg/m2，短时静滴，每3周重复。
2.2 Ⅱ、Ⅲ期临床试验
在Ⅱ期临床多中心联合用药研究中，L-OHP与5-Fu、甲酰四氢叶酸钙（FA）联合用药共治疗437例患者，其中大部分是化疗后进展者。结果表明，L-OHP与5-Fu、FA联用有增效作用，缓解率31%～53%，其中3.5%～5.8%达完全缓解（CR）。其中86例患者化疗后行转移灶手术切除，52例有可能治愈。De gramont等〔7〕采用L-OHP 100 mg/m2，d 1静点，5-Fu1.5～2 g/m2，24 h输注，加FA 500 mg/m2，每2周连用2 d，治疗46例5-Fu+FA治疗后转移病灶进展或辅助治疗后6月内复发者，结果获得1例CR和20例PR，有效率达46%。值得注意的是在其中22例预先经5-Fu+FA治后进展者中，10例获PR（45%）。中位无进展生存期7月，中位生存期17月。显示出L-OHP对晚期大肠癌的治疗作用及与5-Fu/FA的协同作用。Garufi等〔8〕采用L-OHP+5-Fu/FA二线治疗已对5-Fu/FA耐药的晚期大肠癌12例，三线治疗13例，可评价者24例，其中7例获PR（29.2%），缓解期8.5月，中位生存12月。L-OHP的加入，可能使近1/3患者逆转了对5-Fu/FA的耐药，L-OHP与5-Fu间有协同作用和/或调节作用。Bertheault C等〔11〕于1994年治疗50例晚期大肠癌，其中37例既往用过5-Fu+FA，13例初治。结果2例获CR，21例PR，缓解率达46.0%。
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