基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）结构及活性的调节分析-社区医学杂志投稿
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1 MMP的结构及分类
MMP是一类锌离子依赖性内源性蛋白水解酶，主要功能是降解ECM和基底膜，除此之外在许多生理和病理过程中发挥重要作用，例如基底膜的降解，ECM的重构，结缔组织的更新，血管的发生，再生，创伤的修复，肿瘤的发展和转移。
MMP家族在人类目前已发现了20几位成员，新成员还不断被发现。根据其底物的特异性可将其分为五类［1］：（1）胶原酶，包括从纤维细胞、巨噬细胞、上皮细胞来源的胶原酶MMP-1，从中性白细胞中得到的胶原酶MMP-8、MMP-13和MMP-18。主要水解底物是胶原纤维，如Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅶ型胶原和基底膜成分。（2）明胶酶，包括主要由结缔组织细胞来源的MMP-2和主要由中性白细胞和巨噬细胞分泌的MMP-9，即明胶酶A、B，其主要底物是明胶，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型胶原和基底膜成分，MMP-2还可以分解纤维粘连蛋白（FN）和层粘连蛋白（LN）；（3）基质降解酶类，包括MMP-3，-10，-11，其底物比较广泛，主要降解Ⅲ、Ⅳ、Ⅸ型胶原LN、FN、蛋白多糖及明胶等，并能激活某些MMP；（4）膜型酶，包括MMP-4，-15，-16，-17，-24，-25，是新发现的一类，能降解几种ECM成分，有些可激活其他MMP；（5）未分类MMP，包括MMP-6，-7，-12，-19，-26，-28等，较复杂，有些底物仍不详。
2 MMP活性的调节
2.1 转录水平的调节
大量研究表明［3］，多数生长因子，包括表皮生长因子（EGF）、碱性成纤维细胞因子（b-FGF）、血小板源生长因子（PDGF）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、IL-1、IL-6及激素、炎细胞因子能刺激MMP在转录水平的表达。在大多数MMP（MMP-1、MMP-3、MMP-9等）基因的调节序列中，含有TATA盒，在此TATA盒前，存在多种转录调节因子结合位点，多种原癌基因如c-fos和c-jun的表达产物，能与这些位点结合，刺激MMP的转录，也就是说，当某种刺激因子引起细胞增殖、ECM产生增多的同时，也诱导了MMP的表达，这可能是正常组织保持ECM动态平衡的重要机制之一。与其他MMP不同的是，MMP-2基因的调节序列不含TATA盒，其表达也很少受原癌基因的影响，被认为是一种典型的管家基因。MMP mRNA的表达受许多因素的影响，如神经激素、细胞因子（CK）、化学因素等，它们对MMP基因的启动区产生诱导或抑制作用，从而启动或关闭MMP mRNA的表达。
2.2 酶原活化调节
多数MMP是以酶原的形式分泌的，活化后才能在细胞外间隙选择性与ECM成分结合，可由纤维蛋白溶酶依赖和非依赖性两条途径介导活化，纤维蛋白溶酶原能被其激活剂，如尿激酶类纤溶酶原激活剂，转变为纤维蛋白溶酶，后者是大部分的MMP的强大激活剂［4］。MMP间的相互激活也是其酶原活化的重要方式，如膜型MT-1可激活MMP-2，MMP-2又可激活MMP-9［5］。MMP的活化机制尚未完全明了，目前多数学者认为MMP酶原的前肽区包含一半胱氨酸（Cys）肽链内切酶开关序列，此序列与催化活性中心的Zn2+结合成配位键，使酶的活性中心被覆盖，不能与底物接触，在某些条件下，活化剂可直接打断Cys-Zn2+间的配位键，或引起前肽区裂解掉，使酶活性中心暴露而活化。
2.3 基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）的调节
TIMP是一组多基因家族的编码糖蛋白，是MMP的内源性特异性抑制因子，有资料证明，维持ECM正常代谢的关键在于MMP与TIMP之间的分泌平衡［6］。目前发现的TIMP有四种：TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4［7］。不同的TIMP对MMP的活性抑制具有特异性，而研究最多的是TIMP-1和TIMP-2。TIMP-1可由巨噬细胞和结缔组织细胞产生，广泛存在于组织和体液中，能被多种细胞因子诱导产生，也能抑制大多数MMP活性，它与活化的MMP以1:1非共价结合而抑制MMP，也可与MMP酶原形式结合阻止其活化；TIMP-2随MMP-2的表达而表达，很少受细胞因子的诱导，TIMP-2主要通过与MMP酶原结合抑制MMP-2，但也抑制其他MMP；TIMP-3是一种结合ECM的非可溶性蛋白，仅存在于ECM中；TIMP-4具有器官特异性。TIMP一方面结合酶原避免无活性的MMP激活，另一方面可形成MMP-TIMP复合物，阻断MMP与底物结合，从而抑制MMP活性。故TIMP不仅与酶的催化位点相结合，还阻止酶原活化。 另据报道，还有一类MMP的血浆抑制剂—α2-巨球蛋白（α2-M），也可抑制MMP活性，其抑制作用是通过与酶的催化位点结合而实现的［8］。
3 MMP与POAG
研究证实，猴青光眼模型筛板中活性星型胶质细胞内ECM的MMP-1大量增加是对眼压升高的反应，不是由于视神经轴突丧失后继发的反应［20］，POAG时眼压升高引致ECM结构的修复和星型胶质细胞的活化，它最终将导致筛板层板的萎缩和塌陷以及轴突支持作用的丧失，为青光眼视神经乳头的研究提供了一个新方向。MMP在原发性开角型青光眼发病机制中起着重要作用，对MMP的活性、调节和抑制的研究，将使对青光眼发病机理的探讨提高到分子水平，将为青光眼的治疗提供新思路。
中华全科医师杂志投稿 http://www.qikanba.com/
1 MMP的结构及分类
MMP是一类锌离子依赖性内源性蛋白水解酶，主要功能是降解ECM和基底膜，除此之外在许多生理和病理过程中发挥重要作用，例如基底膜的降解，ECM的重构，结缔组织的更新，血管的发生，再生，创伤的修复，肿瘤的发展和转移。
MMP家族在人类目前已发现了20几位成员，新成员还不断被发现。根据其底物的特异性可将其分为五类［1］：（1）胶原酶，包括从纤维细胞、巨噬细胞、上皮细胞来源的胶原酶MMP-1，从中性白细胞中得到的胶原酶MMP-8、MMP-13和MMP-18。主要水解底物是胶原纤维，如Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅶ型胶原和基底膜成分。（2）明胶酶，包括主要由结缔组织细胞来源的MMP-2和主要由中性白细胞和巨噬细胞分泌的MMP-9，即明胶酶A、B，其主要底物是明胶，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型胶原和基底膜成分，MMP-2还可以分解纤维粘连蛋白（FN）和层粘连蛋白（LN）；（3）基质降解酶类，包括MMP-3，-10，-11，其底物比较广泛，主要降解Ⅲ、Ⅳ、Ⅸ型胶原LN、FN、蛋白多糖及明胶等，并能激活某些MMP；（4）膜型酶，包括MMP-4，-15，-16，-17，-24，-25，是新发现的一类，能降解几种ECM成分，有些可激活其他MMP；（5）未分类MMP，包括MMP-6，-7，-12，-19，-26，-28等，较复杂，有些底物仍不详。
2 MMP活性的调节
2.1 转录水平的调节
大量研究表明［3］，多数生长因子，包括表皮生长因子（EGF）、碱性成纤维细胞因子（b-FGF）、血小板源生长因子（PDGF）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、IL-1、IL-6及激素、炎细胞因子能刺激MMP在转录水平的表达。在大多数MMP（MMP-1、MMP-3、MMP-9等）基因的调节序列中，含有TATA盒，在此TATA盒前，存在多种转录调节因子结合位点，多种原癌基因如c-fos和c-jun的表达产物，能与这些位点结合，刺激MMP的转录，也就是说，当某种刺激因子引起细胞增殖、ECM产生增多的同时，也诱导了MMP的表达，这可能是正常组织保持ECM动态平衡的重要机制之一。与其他MMP不同的是，MMP-2基因的调节序列不含TATA盒，其表达也很少受原癌基因的影响，被认为是一种典型的管家基因。MMP mRNA的表达受许多因素的影响，如神经激素、细胞因子（CK）、化学因素等，它们对MMP基因的启动区产生诱导或抑制作用，从而启动或关闭MMP mRNA的表达。
2.2 酶原活化调节
多数MMP是以酶原的形式分泌的，活化后才能在细胞外间隙选择性与ECM成分结合，可由纤维蛋白溶酶依赖和非依赖性两条途径介导活化，纤维蛋白溶酶原能被其激活剂，如尿激酶类纤溶酶原激活剂，转变为纤维蛋白溶酶，后者是大部分的MMP的强大激活剂［4］。MMP间的相互激活也是其酶原活化的重要方式，如膜型MT-1可激活MMP-2，MMP-2又可激活MMP-9［5］。MMP的活化机制尚未完全明了，目前多数学者认为MMP酶原的前肽区包含一半胱氨酸（Cys）肽链内切酶开关序列，此序列与催化活性中心的Zn2+结合成配位键，使酶的活性中心被覆盖，不能与底物接触，在某些条件下，活化剂可直接打断Cys-Zn2+间的配位键，或引起前肽区裂解掉，使酶活性中心暴露而活化。
2.3 基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）的调节
TIMP是一组多基因家族的编码糖蛋白，是MMP的内源性特异性抑制因子，有资料证明，维持ECM正常代谢的关键在于MMP与TIMP之间的分泌平衡［6］。目前发现的TIMP有四种：TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4［7］。不同的TIMP对MMP的活性抑制具有特异性，而研究最多的是TIMP-1和TIMP-2。TIMP-1可由巨噬细胞和结缔组织细胞产生，广泛存在于组织和体液中，能被多种细胞因子诱导产生，也能抑制大多数MMP活性，它与活化的MMP以1:1非共价结合而抑制MMP，也可与MMP酶原形式结合阻止其活化；TIMP-2随MMP-2的表达而表达，很少受细胞因子的诱导，TIMP-2主要通过与MMP酶原结合抑制MMP-2，但也抑制其他MMP；TIMP-3是一种结合ECM的非可溶性蛋白，仅存在于ECM中；TIMP-4具有器官特异性。TIMP一方面结合酶原避免无活性的MMP激活，另一方面可形成MMP-TIMP复合物，阻断MMP与底物结合，从而抑制MMP活性。故TIMP不仅与酶的催化位点相结合，还阻止酶原活化。 另据报道，还有一类MMP的血浆抑制剂—α2-巨球蛋白（α2-M），也可抑制MMP活性，其抑制作用是通过与酶的催化位点结合而实现的［8］。
3 MMP与POAG
研究证实，猴青光眼模型筛板中活性星型胶质细胞内ECM的MMP-1大量增加是对眼压升高的反应，不是由于视神经轴突丧失后继发的反应［20］，POAG时眼压升高引致ECM结构的修复和星型胶质细胞的活化，它最终将导致筛板层板的萎缩和塌陷以及轴突支持作用的丧失，为青光眼视神经乳头的研究提供了一个新方向。MMP在原发性开角型青光眼发病机制中起着重要作用，对MMP的活性、调节和抑制的研究，将使对青光眼发病机理的探讨提高到分子水平，将为青光眼的治疗提供新思路。
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