盐酸度洛西汀的合成实验-索医网护理研究投稿
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盐酸度洛西汀（6），化学名为（S）-N-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）-1-丙胺盐酸盐，是一种对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取有双重抑制作用的抗抑郁药，商品名为Cymbalta。2002年9月经美国FDA批准治疗重型抑郁症，临床上用其盐酸盐。2004年9月，美国FDA批准了补充适用证，用于治疗糖尿病性外因神经疼痛。
1 合成路线
在合成（R,S）-N,N-二甲胺-3羟基-3-（2-噻吩）-1-丙胺（2）时，采用了未见报道的还原方法，将溶剂改为1:1的乙醇和水克服了专利上的原料溶解不完全，还原不彻底，以至于无法进行下步的手性拆分的关键问题；手性拆分时，选用廉价易得的（S）-madelic acid对消旋的产物进行拆分，并通过对溶剂的筛选，选用乙醇作为盐的重结晶的溶剂，得到光学纯度99%以上的盐酸度洛西汀，从而克服了文献专利上光学纯度低的问题。同时，在成盐时使用低温的条件下浓HCl成盐，避免了文献中使用浓盐酸引发副反应，得不到预计产物的问题。通过对工艺的改进，实验室合成285g最终产品时，六步的总合成产率高达24.1%。合成线路见图1。 图1 合成线路（略）
2 实验部分
熔点用XT5显微熔点测定仪，温度计未经校正，Arian 600MHz核磁共振仪，Agilent 1100 series型液质联机， Ruker Smart Apex 型X-射线衍射仪，WZZ-2S数学自动旋光仪。
2.1 2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐（1） 的制备 在10L的三口瓶中，加入715ml （6.56mol）2-乙酰基噻吩，674g（8.26mol）二甲胺盐酸盐，293g（9.26mol）多聚甲醛，65ml浓盐酸和2900ml异丙醇，加热，搅拌回流，1h后有大量白色固体析出，6h后停止反应。TLC监测原料反应完全，Rf=0.66（正已烷：乙酸乙酯=5:1）待反应液冷却，滤集固体，用250ml×3乙醇洗涤，将白色固体抽真空干燥16h，得白色晶体 1380g。收率95.3%,mp:188.3℃～190.2℃。1HNMR：（CDCl3）δ1.98（m,2H），2.35（s,6H），2.63（m,1H），2.70（m,1H），5.20（m,1H）， 6.93（d, J=3.0Hz 1H）4H, 6.97 （t, 1H），7.21（m,1H）。
2.2 N,N-二甲基-3-羟基-3-（2-噻吩）-丙胺（2） 的制备 在10L三口瓶中，分别加入1290g 2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐1（5.85mol），4L乙醇和2L水，使1全部溶解。室温搅拌，慢慢加入211.5g NaOH,调pH值为11～12，然后加入220 g（5.58mol） 硼氢化钠，室温搅拌过夜。TLC监测反应完全，加入2.5L丙酮，搅拌20min,减压蒸去乙醇，有白色固体析出，抽滤得1043g白色固体，56℃烘干两天，得产品1012.6g,产率93.5％，mp:77.3℃～79℃，LC-MS（ESI）： m/z 186.1（M+H）+。
2.3 （S）-N,N-二甲基-3-羟基-3-（2-噻吩）-丙胺（3） 的制备 在2L锥形瓶中，加入435g （2.86mol）（S）-扁桃酸，50℃溶于715ml乙醇，然后将扁桃酸的溶液慢慢滴加入溶有881.7g N,N-二甲基-3-羟基-3-（2-噻吩）-丙胺的4800ml甲基叔丁基醚的溶液中，不断有白色固体析出，浆状液加热回流45min，然后室温下搅拌1h，过滤，白色固体用250ml×3甲基叔丁基醚洗，滤饼用无水乙醇进行重结晶2500ml×2次。干燥得817.5g扁桃酸的盐。 ［α］20D（C=1，甲醇） =29.5°。
2.4 （S）-N-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩）-丙胺（5） 的制备 441g（1.41mol）（S）-N,N-二甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩）-丙胺 （4）溶于1970ml甲苯中，然后加热至55℃。加入18.3g（0.141mol）二异丙基乙基胺，搅拌20min后，慢慢滴加入295.3g氯甲酸苯酯（1.77 mol），55℃搅拌1.5h，TLC 监测反应完毕， Rf=0.30（二氯甲烷：甲醇=12:1）然后加入1500ml 1%NaHCO3,搅拌10min，分层，有机相用0.5NHCl 2000ml洗两次，然后用2000ml 1%NaHCO3洗。蒸去甲苯，加入4L二甲基亚砜，将溶液加热至45℃，然后慢慢滴加226g（5.65mol）NaOH/1200ml水。将此碱溶液加热至70℃搅拌48h,加入5L冰水稀释，然后加入2160ml乙酸调pH值为5.0～5.5。加入4500ml正已烷，将溶液搅拌10min，分层。水相加入1000g 50%NaOH调pH值为11～12，然后加入2500ml×3乙酸乙酯萃取，有机相用300ml×2饱和NaCl溶液洗，然后蒸去乙酸乙酯，干燥，得琥珀油430g。
2.5 （S）-N,N-二甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩）-丙胺（4） 的制备 在带有机械搅拌和回流冷凝管的10L三口烧瓶中，于25℃分别加入340g（1.83mol）（S）-N,N-二甲基-3-羟基-3-（2-噻吩）-丙胺（3）、2L干燥处理后的二甲基亚砜。然后慢慢加入84.2g氢化钠（2.02mol）（60%浸入煤油中），此过程要剧烈的搅拌20min,保持温度不变，加入29.3g苯甲酸钾，然后慢慢加入322g （2.2mol）1-氟萘，加料完毕后，加热至60℃～65℃，直至溶液变为棕红色，搅拌过夜。TLC 监测反应完毕，Rf=0.54（二氯甲烷：甲醇=10:1）然后将混合物慢慢倒入4500ml冰水中，慢慢加入36%乙酸900ml将pH调到4.8。将混合物加热至25℃，加入1500ml×3正已烷萃取，水相慢慢加入1200ml 5NNaOH将pH值调到11～12，加入3000ml×3乙酸乙酯萃取（乙酸乙酯萃取时有乳化现象，补加水和过滤杂质的方法将乳化现象除出，并且乙酸乙酯是回收使用的）有机相用500ml×2饱和NaCl溶液洗。蒸去乙酸乙酯，干燥，得琥珀油487g，产率85%。LC-MS（ESI）： m/z=312.1。
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盐酸度洛西汀（6），化学名为（S）-N-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）-1-丙胺盐酸盐，是一种对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取有双重抑制作用的抗抑郁药，商品名为Cymbalta。2002年9月经美国FDA批准治疗重型抑郁症，临床上用其盐酸盐。2004年9月，美国FDA批准了补充适用证，用于治疗糖尿病性外因神经疼痛。
1 合成路线
在合成（R,S）-N,N-二甲胺-3羟基-3-（2-噻吩）-1-丙胺（2）时，采用了未见报道的还原方法，将溶剂改为1:1的乙醇和水克服了专利上的原料溶解不完全，还原不彻底，以至于无法进行下步的手性拆分的关键问题；手性拆分时，选用廉价易得的（S）-madelic acid对消旋的产物进行拆分，并通过对溶剂的筛选，选用乙醇作为盐的重结晶的溶剂，得到光学纯度99%以上的盐酸度洛西汀，从而克服了文献专利上光学纯度低的问题。同时，在成盐时使用低温的条件下浓HCl成盐，避免了文献中使用浓盐酸引发副反应，得不到预计产物的问题。通过对工艺的改进，实验室合成285g最终产品时，六步的总合成产率高达24.1%。合成线路见图1。 图1 合成线路（略）
2 实验部分
熔点用XT5显微熔点测定仪，温度计未经校正，Arian 600MHz核磁共振仪，Agilent 1100 series型液质联机， Ruker Smart Apex 型X-射线衍射仪，WZZ-2S数学自动旋光仪。
2.1 2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐（1） 的制备 在10L的三口瓶中，加入715ml （6.56mol）2-乙酰基噻吩，674g（8.26mol）二甲胺盐酸盐，293g（9.26mol）多聚甲醛，65ml浓盐酸和2900ml异丙醇，加热，搅拌回流，1h后有大量白色固体析出，6h后停止反应。TLC监测原料反应完全，Rf=0.66（正已烷：乙酸乙酯=5:1）待反应液冷却，滤集固体，用250ml×3乙醇洗涤，将白色固体抽真空干燥16h，得白色晶体 1380g。收率95.3%,mp:188.3℃～190.2℃。1HNMR：（CDCl3）δ1.98（m,2H），2.35（s,6H），2.63（m,1H），2.70（m,1H），5.20（m,1H）， 6.93（d, J=3.0Hz 1H）4H, 6.97 （t, 1H），7.21（m,1H）。
2.2 N,N-二甲基-3-羟基-3-（2-噻吩）-丙胺（2） 的制备 在10L三口瓶中，分别加入1290g 2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐1（5.85mol），4L乙醇和2L水，使1全部溶解。室温搅拌，慢慢加入211.5g NaOH,调pH值为11～12，然后加入220 g（5.58mol） 硼氢化钠，室温搅拌过夜。TLC监测反应完全，加入2.5L丙酮，搅拌20min,减压蒸去乙醇，有白色固体析出，抽滤得1043g白色固体，56℃烘干两天，得产品1012.6g,产率93.5％，mp:77.3℃～79℃，LC-MS（ESI）： m/z 186.1（M+H）+。
2.3 （S）-N,N-二甲基-3-羟基-3-（2-噻吩）-丙胺（3） 的制备 在2L锥形瓶中，加入435g （2.86mol）（S）-扁桃酸，50℃溶于715ml乙醇，然后将扁桃酸的溶液慢慢滴加入溶有881.7g N,N-二甲基-3-羟基-3-（2-噻吩）-丙胺的4800ml甲基叔丁基醚的溶液中，不断有白色固体析出，浆状液加热回流45min，然后室温下搅拌1h，过滤，白色固体用250ml×3甲基叔丁基醚洗，滤饼用无水乙醇进行重结晶2500ml×2次。干燥得817.5g扁桃酸的盐。 ［α］20D（C=1，甲醇） =29.5°。
2.4 （S）-N-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩）-丙胺（5） 的制备 441g（1.41mol）（S）-N,N-二甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩）-丙胺 （4）溶于1970ml甲苯中，然后加热至55℃。加入18.3g（0.141mol）二异丙基乙基胺，搅拌20min后，慢慢滴加入295.3g氯甲酸苯酯（1.77 mol），55℃搅拌1.5h，TLC 监测反应完毕， Rf=0.30（二氯甲烷：甲醇=12:1）然后加入1500ml 1%NaHCO3,搅拌10min，分层，有机相用0.5NHCl 2000ml洗两次，然后用2000ml 1%NaHCO3洗。蒸去甲苯，加入4L二甲基亚砜，将溶液加热至45℃，然后慢慢滴加226g（5.65mol）NaOH/1200ml水。将此碱溶液加热至70℃搅拌48h,加入5L冰水稀释，然后加入2160ml乙酸调pH值为5.0～5.5。加入4500ml正已烷，将溶液搅拌10min，分层。水相加入1000g 50%NaOH调pH值为11～12，然后加入2500ml×3乙酸乙酯萃取，有机相用300ml×2饱和NaCl溶液洗，然后蒸去乙酸乙酯，干燥，得琥珀油430g。
2.5 （S）-N,N-二甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩）-丙胺（4） 的制备 在带有机械搅拌和回流冷凝管的10L三口烧瓶中，于25℃分别加入340g（1.83mol）（S）-N,N-二甲基-3-羟基-3-（2-噻吩）-丙胺（3）、2L干燥处理后的二甲基亚砜。然后慢慢加入84.2g氢化钠（2.02mol）（60%浸入煤油中），此过程要剧烈的搅拌20min,保持温度不变，加入29.3g苯甲酸钾，然后慢慢加入322g （2.2mol）1-氟萘，加料完毕后，加热至60℃～65℃，直至溶液变为棕红色，搅拌过夜。TLC 监测反应完毕，Rf=0.54（二氯甲烷：甲醇=10:1）然后将混合物慢慢倒入4500ml冰水中，慢慢加入36%乙酸900ml将pH调到4.8。将混合物加热至25℃，加入1500ml×3正已烷萃取，水相慢慢加入1200ml 5NNaOH将pH值调到11～12，加入3000ml×3乙酸乙酯萃取（乙酸乙酯萃取时有乳化现象，补加水和过滤杂质的方法将乳化现象除出，并且乙酸乙酯是回收使用的）有机相用500ml×2饱和NaCl溶液洗。蒸去乙酸乙酯，干燥，得琥珀油487g，产率85%。LC-MS（ESI）： m/z=312.1。
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