探讨纳洛酮对大脑的保护机制-中华医学会远程投稿
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细胞内外钙离子平衡紊乱是缺血再灌注脑损伤发病机制中的一个关键环节，这一观点已成为人们的共识。细胞内钙（[Ca2+]i）升高既是脑损伤的后果，同时又是进一步脑损伤的始动因子，甚至有人称[Ca2+]i升高为“细胞死亡的最终共同途径”。脑缺血发生后由于三磷酸腺苷（ATP）生成不足和生物膜去极化，导致电压门控钙通道开放，与此同时兴奋性氨基酸（EAA）也在细胞外大量堆积，激活其在细胞膜上的受体，使受体门控钙通道也开放，这两个途径造成细胞外钙离子内流；由于生物膜的受损，线粒体、内质网膜等细胞内钙池释放钙离子也增加，即细胞内钙释放也增加。而此时钙泵由于ATP缺乏不能正常的将细胞内多余的钙离子泵出，细胞内钙池也不能重新储存钙离子，即生理状态下细胞对钙离子的调控机制在此时失去作用，最终造成[Ca2+]i升高这一结局，又被称为“细胞内钙超载”[2]。
中枢神经系统细胞的产能和做功都有独特的特点，做功的最大特点是几乎不涉及机械功和外分泌活动；产能的最大特点是对能量的来源，即氧和供能的底物（葡萄糖）的供应失调异常敏感。这提示血糖的高低和血氧饱和度是决定神经细胞产能过程的两大要素，而氧又是脑组织代谢产能的关键因素。大脑缺血导致低氧和低葡萄糖供应，并减少ATP的产生。很多依赖ATP的过程，如对维持代谢和离子内环境稳定有重要作用的细胞膜泵就会受到损害。能量代谢的水平，如丙酮酸和乳酸也受到严重的影响。因此，乳酸、丙酮酸及其比例（L/P）的变化常作为实验动物和临床研究脑缺血的重要生化指标。纳洛酮通过恢复脑缺血再灌注介导的细胞外积累的乳酸，减少丙酮酸并增加L/P之比，表明其有明显的恢复能量代谢的作用。纳洛酮也能通过影响脑缺血再灌注损伤（ischemia / refusion, I/R）所导致的复杂级联反应产生的有害代谢事件中的某些步骤，恢复线粒体活性或能量代谢[7]。此外Shibata等发现，μ受体促效药、κ受体促效药在缺氧/低血糖时可导致鼠海马层2-去氧葡糖摄取降低。纳洛酮能对抗缺氧/低血糖时引起糖摄取缺乏，因而显示有神经保护作用。相反，吗啡却呈现出使其恶化的作用。这些结果提示用纳洛酮阻滞μ受体有对抗缺氧/低血糖时导致海马回糖代谢减少的作用，对神经细胞起保护作用[8]。血管内或腹膜内给予纳洛酮可使脑组织纪律血流量增加，改善脑组织的能量供应来源，对中枢神经系统能量状况的改善有益。
纳洛酮能降低脑组织缺血再灌注损伤后的过氧化物等自由基的产生。另外，应用纳洛酮后，缺血再灌注损伤后脑组织内Mn-SOD、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性也明显降低，而这些酶在缺血再灌注损伤后通常是异常升高的。一般认为，当缺血再灌注损伤后氧自由基的改变激发了周围组织细胞的代偿性反应机制，即抗氧化酶活性相应增加，从而达到两者在体内的平衡；抗氧化酶活性下降可以显示受损组织内代谢性自由基产物减少。纳洛酮减少体内自由基水平，是因为纳洛酮能有效改善缺血再灌注损伤后内源性抗氧化酶对过度升高的自由基清除抑或是纳洛酮本身能 减少自由基的产生，或者是纳洛酮恢复受损组织的代谢反应的结果，仍无明确定论[7]。
细菌内毒素脂多糖（LPS）能高度活化小胶质细胞并产生NO、TNF-α、IL-β和超氧化物等致炎因子，从而引起神经元的损伤。因此，常把能否逆转LPS引起的小胶质细胞活化作为评价神经保护作用的客观指标。Liu等对纳洛酮预处理的神经元-胶质细胞共同培养细胞中加入LPS，结果显示，纳洛酮能抑制脂多糖引发的小胶质细胞活化，显着降低LPS引发的NO、TNF-α的释放，明显改善LPS的神经毒性。作者还发现，对阿片受体无活性的纳洛酮对映结构体（+）-纳洛酮对抑制LPS诱导的小胶质细胞活化和TNF-α、NO生成的作用和纳洛酮效果一致。结果表明，纳洛酮的神经保护作用是通过抑制小胶质细胞活化以及炎症介质产生，可能与传统的阿片受体结合无关[11]。Liu B等发现，纳洛酮对与帕金森病相关的多巴胺能神经元有保护作用，也是通过降低LPS引发小胶质细胞释放的NO、TNF-α和超氧化物自由基达到神经保护作用[12]。
纳洛酮对动物局灶脑缺血模型有神经保护作用，纳洛酮也可增加脑血流量，减少脑缺血时间，增加脑缺血动物的存活率。目前研究结果证实：（1）纳洛酮显着减少梗死面积的作用是与其恢复脑缺血再灌注后线粒体活性有关，纳洛酮对由缺血再灌注介导的内源性抗氧化酶活性改变的影响，对过度产生的自由基是防御或代偿的反应；（2）纳洛酮能够降低缺血再灌注损伤早期细胞外丙酮酸水平，增加乳酸/丙酮酸比值，从而改善和保护生物能量代谢，据此导致减少自由基从线粒体电子传递链外漏；（3）纳洛酮最主要的作用可能是减少自由基的产生[7]。
中华医学会投稿 http://www.qikanba.com/
细胞内外钙离子平衡紊乱是缺血再灌注脑损伤发病机制中的一个关键环节，这一观点已成为人们的共识。细胞内钙（[Ca2+]i）升高既是脑损伤的后果，同时又是进一步脑损伤的始动因子，甚至有人称[Ca2+]i升高为“细胞死亡的最终共同途径”。脑缺血发生后由于三磷酸腺苷（ATP）生成不足和生物膜去极化，导致电压门控钙通道开放，与此同时兴奋性氨基酸（EAA）也在细胞外大量堆积，激活其在细胞膜上的受体，使受体门控钙通道也开放，这两个途径造成细胞外钙离子内流；由于生物膜的受损，线粒体、内质网膜等细胞内钙池释放钙离子也增加，即细胞内钙释放也增加。而此时钙泵由于ATP缺乏不能正常的将细胞内多余的钙离子泵出，细胞内钙池也不能重新储存钙离子，即生理状态下细胞对钙离子的调控机制在此时失去作用，最终造成[Ca2+]i升高这一结局，又被称为“细胞内钙超载”[2]。
中枢神经系统细胞的产能和做功都有独特的特点，做功的最大特点是几乎不涉及机械功和外分泌活动；产能的最大特点是对能量的来源，即氧和供能的底物（葡萄糖）的供应失调异常敏感。这提示血糖的高低和血氧饱和度是决定神经细胞产能过程的两大要素，而氧又是脑组织代谢产能的关键因素。大脑缺血导致低氧和低葡萄糖供应，并减少ATP的产生。很多依赖ATP的过程，如对维持代谢和离子内环境稳定有重要作用的细胞膜泵就会受到损害。能量代谢的水平，如丙酮酸和乳酸也受到严重的影响。因此，乳酸、丙酮酸及其比例（L/P）的变化常作为实验动物和临床研究脑缺血的重要生化指标。纳洛酮通过恢复脑缺血再灌注介导的细胞外积累的乳酸，减少丙酮酸并增加L/P之比，表明其有明显的恢复能量代谢的作用。纳洛酮也能通过影响脑缺血再灌注损伤（ischemia / refusion, I/R）所导致的复杂级联反应产生的有害代谢事件中的某些步骤，恢复线粒体活性或能量代谢[7]。此外Shibata等发现，μ受体促效药、κ受体促效药在缺氧/低血糖时可导致鼠海马层2-去氧葡糖摄取降低。纳洛酮能对抗缺氧/低血糖时引起糖摄取缺乏，因而显示有神经保护作用。相反，吗啡却呈现出使其恶化的作用。这些结果提示用纳洛酮阻滞μ受体有对抗缺氧/低血糖时导致海马回糖代谢减少的作用，对神经细胞起保护作用[8]。血管内或腹膜内给予纳洛酮可使脑组织纪律血流量增加，改善脑组织的能量供应来源，对中枢神经系统能量状况的改善有益。
纳洛酮能降低脑组织缺血再灌注损伤后的过氧化物等自由基的产生。另外，应用纳洛酮后，缺血再灌注损伤后脑组织内Mn-SOD、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性也明显降低，而这些酶在缺血再灌注损伤后通常是异常升高的。一般认为，当缺血再灌注损伤后氧自由基的改变激发了周围组织细胞的代偿性反应机制，即抗氧化酶活性相应增加，从而达到两者在体内的平衡；抗氧化酶活性下降可以显示受损组织内代谢性自由基产物减少。纳洛酮减少体内自由基水平，是因为纳洛酮能有效改善缺血再灌注损伤后内源性抗氧化酶对过度升高的自由基清除抑或是纳洛酮本身能 减少自由基的产生，或者是纳洛酮恢复受损组织的代谢反应的结果，仍无明确定论[7]。
细菌内毒素脂多糖（LPS）能高度活化小胶质细胞并产生NO、TNF-α、IL-β和超氧化物等致炎因子，从而引起神经元的损伤。因此，常把能否逆转LPS引起的小胶质细胞活化作为评价神经保护作用的客观指标。Liu等对纳洛酮预处理的神经元-胶质细胞共同培养细胞中加入LPS，结果显示，纳洛酮能抑制脂多糖引发的小胶质细胞活化，显着降低LPS引发的NO、TNF-α的释放，明显改善LPS的神经毒性。作者还发现，对阿片受体无活性的纳洛酮对映结构体（+）-纳洛酮对抑制LPS诱导的小胶质细胞活化和TNF-α、NO生成的作用和纳洛酮效果一致。结果表明，纳洛酮的神经保护作用是通过抑制小胶质细胞活化以及炎症介质产生，可能与传统的阿片受体结合无关[11]。Liu B等发现，纳洛酮对与帕金森病相关的多巴胺能神经元有保护作用，也是通过降低LPS引发小胶质细胞释放的NO、TNF-α和超氧化物自由基达到神经保护作用[12]。
纳洛酮对动物局灶脑缺血模型有神经保护作用，纳洛酮也可增加脑血流量，减少脑缺血时间，增加脑缺血动物的存活率。目前研究结果证实：（1）纳洛酮显着减少梗死面积的作用是与其恢复脑缺血再灌注后线粒体活性有关，纳洛酮对由缺血再灌注介导的内源性抗氧化酶活性改变的影响，对过度产生的自由基是防御或代偿的反应；（2）纳洛酮能够降低缺血再灌注损伤早期细胞外丙酮酸水平，增加乳酸/丙酮酸比值，从而改善和保护生物能量代谢，据此导致减少自由基从线粒体电子传递链外漏；（3）纳洛酮最主要的作用可能是减少自由基的产生[7]。
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