超广谱β内酰胺酶ESBLs病原菌的产生机理与防治对策分析-中华医学杂志发表论文
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超广谱β内酰胺酶ESBLs产生菌株出现的预防，首先在于谨慎使用广谱头孢菌素，特别是大量长期使用应尽量避免，以防A类酶基因中碱基发生变异出现变异株。对于已经感染或已定植了ESBLs产生菌的患者应及时予以隔离，以免交叉感染。对医院中的高危病区如ICU病区，感染科、呼吸科及烧伤科等病区应定期进行细菌流行分布监测，及早发现ESBLs产生菌的分布情况，并及时给予相应的有效措施。
目前临床上常用于抗肺部感染的β内酰胺类抗生素主要为青霉素类和头孢菌素两大类。该类药物的有效抗菌活性必须具备如下的一些基本条件，即容易穿透细菌的外膜；能抵挡住病原菌所产生的β内酰胺酶（BLA）的水解和灭活；并能与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBPs）结合和相互作用，从而发挥抑菌和杀菌的作用。然而，近代临床研究表明，病原菌对β内酰胺类抗生素的耐药日益增多，该类抗生素的抗感染疗效远不如以前。其耐药机制主要有：（1）病原菌产生BLA,水解破坏β内酰胺类抗生素的核心结构β内酰胺环，从而降低其抗菌活性。近年来，特别是超广谱β内酰胺酶（ESBLs）的不断出现，它不但能水解青霉素，而且还能破坏分解狭、广谱的头孢菌素和单环β内酰胺类抗生素，成为当前治疗肺部感染的一大障碍。（2）病原菌的PBPs靶位发生改变，使抗生素无法与其结合并发挥其抗菌效能。（3）病原菌的细胞膜通透性降低或菌膜形成，使抗生素难以通过细菌的胞膜进入胞内。（4）病原菌产生对抗生素的外运泵出机制，将进入细菌胞内的抗生素主动泵出胞外……
产生ESBLs病原菌出现的背景及危险因素
前已述及，能水解青霉素药物的BLA谓之A类酶，这些产生典型A类酶的TEM及SHV型的基因较易转移，大多由质粒介导，并在许多G—杆菌之间传播。此外，肺炎杆菌也可在染色体上有很相似的产A类酶的SHV基因，因此亦为耐青霉素药物的代表菌种。一般典型的A类酶耐药性主要是针对青霉素作为底物进行水解，耐对头孢菌素类抗生素很难水解，故临床上对这些A类酶产生菌给予第2、3、4代头孢菌素治疗大多有效。然而，近年来研究表明，本来难以水解的3代头孢菌素长期使用后， A类酶基因的碱基排列中，有数个碱基可发生变异，从而产生了某些酶的质和量变化的变异株。这些变异的A类酶不仅对青霉素而且对广谱的3代头孢菌素均能水解，底物特异性扩大了的A类酶变异株称为ESBLs株。目前许多医院里从肺炎克雷白杆菌和大肠杆菌分离出ESBLs产生菌的频度很高，这些ESBLs产生菌的基因类型即为前述的TEM及SHV的典型A类酶的变异酶，根据碱基排列的不同，可分为67种之多。
据报告使用头孢他啶（CAZ）治疗1个月的患者，各种标本中分离及产ESBLs菌株者高达53%。应用CAZ治疗中性粒细胞减少性发热的病房中常发生产ESBLs菌的暴发流行，且所用CAZ的剂量往往过大。3代头孢菌素治疗后病原菌耐药的出现率较氨基糖苷类和碳青酶烯类抗生素明显增高，因此，有人认为3代头孢菌素的长期大量应用是产生ESBLs菌株的危险因素之一。此外，经常或长期住院，尤其是ICU、养老院或慢性病护理院，中性粒细胞减少症患者，或有长期、或预防使用抗生素历史者均应考虑作为与产生ESBLs菌定殖或感染相关的危险因素。
ESBLs产生菌的防治对策
目前认为解决产酶菌耐药的方向主要有二：一为寻找能抵抗BLA水解的抗生素，如80年代中期开发的碳青酶烯类抗生素，包括亚胺培南、帕尼培南和美洛培南，以及近年来面市的4代头孢菌素，如头孢吡肟和头孢匹罗。因其具有快速穿透细菌外膜，对某些BLA相对稳定以及与青霉素结合蛋白（PBPs）亲和力高等特点，故能发挥其良好抗菌效能。但4代头孢菌素尚未能完全解决ESBLs的问题。二为开发特异性BLA抑制剂，多年来研究表明，特异性BLA抑制剂不失为行之有效的措施，以克拉维酸（CVA）、舒巴坦（SBT）及他唑巴坦（TBT）为代表的BLA抑制剂已广泛应用于临床，还有一些颇具特色的新的酶抑制剂亦正在开发之中。
对ESBLs产生菌感染的治疗，近代许多学者进行了大量的研究。他们采用PCR法，可查出现有的各个ESBLs的基因型号，并对这些产酶菌进行药物敏感试验。结果发现产生ES-BLs的病原菌一般对哌拉西（PIPC）、头孢替安（CTM）、头孢噻肟（CTX）、头孢他啶（CAZ）、头孢哌酮（CPZ）、头孢唑肟（CZX）、头孢三嗪（CTRX）的MIC均高达>128μg/ml,对头孢吡肟（CFPM）、氨曲南（AZT）也可高达64μg/ml,但对PIPC/CVA、CPZ/SBT和头孢美唑（CMZ）的MIC则≤1μg/ml。然而，无论是TEM及SHV型的ESBLs或是TOHO-1及KIT-1型的ESBLs产生菌对亚胺培南（IPM）和帕尼培南（PAPM）的MIC≤0·25。由此可见，临床上治疗产生ESBLs病原菌的有效抗生素，可选用CMZ等头孢霉素类抗生素或IPM和PAPM等碳青酶烯类抗生素。
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超广谱β内酰胺酶ESBLs产生菌株出现的预防，首先在于谨慎使用广谱头孢菌素，特别是大量长期使用应尽量避免，以防A类酶基因中碱基发生变异出现变异株。对于已经感染或已定植了ESBLs产生菌的患者应及时予以隔离，以免交叉感染。对医院中的高危病区如ICU病区，感染科、呼吸科及烧伤科等病区应定期进行细菌流行分布监测，及早发现ESBLs产生菌的分布情况，并及时给予相应的有效措施。
目前临床上常用于抗肺部感染的β内酰胺类抗生素主要为青霉素类和头孢菌素两大类。该类药物的有效抗菌活性必须具备如下的一些基本条件，即容易穿透细菌的外膜；能抵挡住病原菌所产生的β内酰胺酶（BLA）的水解和灭活；并能与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBPs）结合和相互作用，从而发挥抑菌和杀菌的作用。然而，近代临床研究表明，病原菌对β内酰胺类抗生素的耐药日益增多，该类抗生素的抗感染疗效远不如以前。其耐药机制主要有：（1）病原菌产生BLA,水解破坏β内酰胺类抗生素的核心结构β内酰胺环，从而降低其抗菌活性。近年来，特别是超广谱β内酰胺酶（ESBLs）的不断出现，它不但能水解青霉素，而且还能破坏分解狭、广谱的头孢菌素和单环β内酰胺类抗生素，成为当前治疗肺部感染的一大障碍。（2）病原菌的PBPs靶位发生改变，使抗生素无法与其结合并发挥其抗菌效能。（3）病原菌的细胞膜通透性降低或菌膜形成，使抗生素难以通过细菌的胞膜进入胞内。（4）病原菌产生对抗生素的外运泵出机制，将进入细菌胞内的抗生素主动泵出胞外……
产生ESBLs病原菌出现的背景及危险因素
前已述及，能水解青霉素药物的BLA谓之A类酶，这些产生典型A类酶的TEM及SHV型的基因较易转移，大多由质粒介导，并在许多G—杆菌之间传播。此外，肺炎杆菌也可在染色体上有很相似的产A类酶的SHV基因，因此亦为耐青霉素药物的代表菌种。一般典型的A类酶耐药性主要是针对青霉素作为底物进行水解，耐对头孢菌素类抗生素很难水解，故临床上对这些A类酶产生菌给予第2、3、4代头孢菌素治疗大多有效。然而，近年来研究表明，本来难以水解的3代头孢菌素长期使用后， A类酶基因的碱基排列中，有数个碱基可发生变异，从而产生了某些酶的质和量变化的变异株。这些变异的A类酶不仅对青霉素而且对广谱的3代头孢菌素均能水解，底物特异性扩大了的A类酶变异株称为ESBLs株。目前许多医院里从肺炎克雷白杆菌和大肠杆菌分离出ESBLs产生菌的频度很高，这些ESBLs产生菌的基因类型即为前述的TEM及SHV的典型A类酶的变异酶，根据碱基排列的不同，可分为67种之多。
据报告使用头孢他啶（CAZ）治疗1个月的患者，各种标本中分离及产ESBLs菌株者高达53%。应用CAZ治疗中性粒细胞减少性发热的病房中常发生产ESBLs菌的暴发流行，且所用CAZ的剂量往往过大。3代头孢菌素治疗后病原菌耐药的出现率较氨基糖苷类和碳青酶烯类抗生素明显增高，因此，有人认为3代头孢菌素的长期大量应用是产生ESBLs菌株的危险因素之一。此外，经常或长期住院，尤其是ICU、养老院或慢性病护理院，中性粒细胞减少症患者，或有长期、或预防使用抗生素历史者均应考虑作为与产生ESBLs菌定殖或感染相关的危险因素。
ESBLs产生菌的防治对策
目前认为解决产酶菌耐药的方向主要有二：一为寻找能抵抗BLA水解的抗生素，如80年代中期开发的碳青酶烯类抗生素，包括亚胺培南、帕尼培南和美洛培南，以及近年来面市的4代头孢菌素，如头孢吡肟和头孢匹罗。因其具有快速穿透细菌外膜，对某些BLA相对稳定以及与青霉素结合蛋白（PBPs）亲和力高等特点，故能发挥其良好抗菌效能。但4代头孢菌素尚未能完全解决ESBLs的问题。二为开发特异性BLA抑制剂，多年来研究表明，特异性BLA抑制剂不失为行之有效的措施，以克拉维酸（CVA）、舒巴坦（SBT）及他唑巴坦（TBT）为代表的BLA抑制剂已广泛应用于临床，还有一些颇具特色的新的酶抑制剂亦正在开发之中。
对ESBLs产生菌感染的治疗，近代许多学者进行了大量的研究。他们采用PCR法，可查出现有的各个ESBLs的基因型号，并对这些产酶菌进行药物敏感试验。结果发现产生ES-BLs的病原菌一般对哌拉西（PIPC）、头孢替安（CTM）、头孢噻肟（CTX）、头孢他啶（CAZ）、头孢哌酮（CPZ）、头孢唑肟（CZX）、头孢三嗪（CTRX）的MIC均高达>128μg/ml,对头孢吡肟（CFPM）、氨曲南（AZT）也可高达64μg/ml,但对PIPC/CVA、CPZ/SBT和头孢美唑（CMZ）的MIC则≤1μg/ml。然而，无论是TEM及SHV型的ESBLs或是TOHO-1及KIT-1型的ESBLs产生菌对亚胺培南（IPM）和帕尼培南（PAPM）的MIC≤0·25。由此可见，临床上治疗产生ESBLs病原菌的有效抗生素，可选用CMZ等头孢霉素类抗生素或IPM和PAPM等碳青酶烯类抗生素。
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