基因芯片技术在诊断心脏病中的运用-心血管内科护理论文
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基因芯片技术在中医药研究中,亦有从证的研究、复杂的作用机理研究、有效药物筛选及中药新药研发等进行了探讨,但多局限于研究思路和方法学探索上,具体研究中存在一些技术问题,理论和方法尚未成熟,仍处于摸索阶段[11]。目前,基因芯片技术在中医药治疗心血管病研究中的报道有限,王硕仁教授负责的课题组利用结扎大鼠左冠状动脉造成心肌梗死后心衰模型,对心衰形成期(术后10 d)、稳定期(术后8周)大鼠的左心室梗死区、非梗死区和同期假手术组的左心室分别取材进行了相关检测,并观察了益气活血复方的作用。发现心衰模型大鼠心肌有参与能量代谢、心肌细胞骨架及纤维等13类共1 000余条表达上调和下调的基因,在梗塞区差异表达基因形成期最多(1 086条)、稳定期次之(724条),而非梗死区为形成期最多(196条),稳定期较少(97条)。
说明心肌梗死后心衰是一种多基因病,益气活血法可能通过对心肌梗死后心衰大鼠心脏能量代谢相关基因的调节而改善其功能,起到治疗心衰的作用[12]。此外,有学者制备了包含87个心血管疾病相关基因探针的寡核苷酸芯片,将知母皂苷作用8 h及未作用的培养人血管内皮细胞提取总RNA,通过逆转录分别标记Cy5和Cy3荧光染料,然后与芯片杂交,检测知母皂苷对血管内皮细胞中心血管疾病相关基因表达的影响。结果显示,知母皂苷作用于血管内皮细胞后,血管紧张素酶原(AGT)基因、肾上腺素α2A受体基因和内皮素转换酶1基因的表达均有不同程度的下调,说明知母皂苷有调控血管内皮细胞功能的作用,可能是其治疗心血管疾病的机制之一[13]。可见,基因芯片技术可以用于中药作用机理的研究,特别是其高通量、多态性等特点可能有助于解决中药作用多靶点的一些问题。
就目前文献研究分析,在心肌损伤重塑过程中,由于导致损伤的原因不同,各类基因表达存在明显不同,同时所筛选的基因类型和数量不同,导致心肌损伤的表达基因各异。张氏等[6]制备大鼠腹主动脉缩窄造成心脏肥厚模型,在缩窄2、4、6周3个阶段中,基因表达水平连续发生变化的基因较少,只有心钠素前体(ANF)和几个EST,而多数基因表达水平的变化仅出现在某一个特定阶段；2周后表达发生变化的基因相对较多,这些基因涉及的功能非常广泛,包括维持细胞结构、影响细胞代谢、介导细胞信号转导等,其中能改善血液纤溶状态的尿激酶、具有抗氧化功能的超氧化物歧化酶和参与心肌细胞脂肪酸β氧化的长链酰基辅酶A表达下降,心肌细胞骨架蛋白TNT2的表达也发生下调,而提示心脏纤维化的细胞外基质Ⅰ型胶原和参与细胞增殖的转录因子P105表达升高；在4周和6周,上述基因表达水平的变化都恢复到正常水平,但又产生了新的基因表达改变,如在4周非心肌细胞骨架蛋白smooth muscle actin的表达上调,亚铁血红素氧化酶表达则下调,而在6周后PKC zeta、CyP450 IIA3和脂肪酸氨基水解酶等基因的表达明显下调。
缺血、缺氧是烧伤、创伤、手术、休克等多种病理条件下组织细胞损害的基本原因之一,然而不同组织细胞对缺血、缺氧反应的敏感性不同。王氏等[8]探讨严重缺氧后心肌细胞损害敏感性的分子机制,其以包含4 096条小鼠基因的DNA芯片,检测严重缺氧6 h的大鼠心肌和骨骼肌细胞之间的差异表达基因,结果显示,严重缺氧6 h后,125条基因在骨骼肌细胞中存在高表达,111条基因在心肌细胞中高表达,其中编码凋亡活化因子Mtd、补体C3、血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)、β-整合素及脂多糖结合蛋白(LBP)等的基因在心肌细胞中高表达。表明严重缺氧6 h后,凋亡活化及炎症介质的产生在心肌细胞敏感性损害中发挥着重要作用。有比较正常大鼠和糖尿病性心肌病大鼠心肌组织中基因表达的差异,探讨糖尿病性心肌病的发病机制。
结果显示：氧化应激相关基因和能量代谢相关基因的表达水平在糖尿病性心肌病时明显下调；S腺苷蛋氨酸合成酶和精氨酸酶的表达水平在糖尿病性心肌病时明显上调,说明氧化应激和能量代谢障碍在糖尿病性心肌病发病机制中起重要作用；S腺苷蛋氨酸合成酶、精氨酸酶通过影响糖尿病性心肌病大鼠心肌组织中同型半胱氨酸、一氧化氮的含量在糖尿病性心肌病发病机制中起重要作用[9]。华裔科学家、美国哈佛大学刘宗正教授宣布：他们已确定与心脏衰竭等心血管疾病有关的26 000多个基因,已经运用1万个左右与心血管疾病有关基因制成基因芯片,能够作为诊断心血管疾病的有力工具,但还需要进行更多的基因流行病学研究,才能找到特定疾病与基因间的关系。同时,由于心脏病的发生机率较高,并且引起心脏衰竭的病原较多,主要包括心肌炎、高血压、糖尿病、心肌梗死、缺氧等,现在虽然已经找到200多个与心脏衰竭有关基因,但需要进一步分析其与哪些病原有关[10]。
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基因芯片技术在中医药研究中,亦有从证的研究、复杂的作用机理研究、有效药物筛选及中药新药研发等进行了探讨,但多局限于研究思路和方法学探索上,具体研究中存在一些技术问题,理论和方法尚未成熟,仍处于摸索阶段[11]。目前,基因芯片技术在中医药治疗心血管病研究中的报道有限,王硕仁教授负责的课题组利用结扎大鼠左冠状动脉造成心肌梗死后心衰模型,对心衰形成期(术后10 d)、稳定期(术后8周)大鼠的左心室梗死区、非梗死区和同期假手术组的左心室分别取材进行了相关检测,并观察了益气活血复方的作用。发现心衰模型大鼠心肌有参与能量代谢、心肌细胞骨架及纤维等13类共1 000余条表达上调和下调的基因,在梗塞区差异表达基因形成期最多(1 086条)、稳定期次之(724条),而非梗死区为形成期最多(196条),稳定期较少(97条)。
说明心肌梗死后心衰是一种多基因病,益气活血法可能通过对心肌梗死后心衰大鼠心脏能量代谢相关基因的调节而改善其功能,起到治疗心衰的作用[12]。此外,有学者制备了包含87个心血管疾病相关基因探针的寡核苷酸芯片,将知母皂苷作用8 h及未作用的培养人血管内皮细胞提取总RNA,通过逆转录分别标记Cy5和Cy3荧光染料,然后与芯片杂交,检测知母皂苷对血管内皮细胞中心血管疾病相关基因表达的影响。结果显示,知母皂苷作用于血管内皮细胞后,血管紧张素酶原(AGT)基因、肾上腺素α2A受体基因和内皮素转换酶1基因的表达均有不同程度的下调,说明知母皂苷有调控血管内皮细胞功能的作用,可能是其治疗心血管疾病的机制之一[13]。可见,基因芯片技术可以用于中药作用机理的研究,特别是其高通量、多态性等特点可能有助于解决中药作用多靶点的一些问题。
就目前文献研究分析,在心肌损伤重塑过程中,由于导致损伤的原因不同,各类基因表达存在明显不同,同时所筛选的基因类型和数量不同,导致心肌损伤的表达基因各异。张氏等[6]制备大鼠腹主动脉缩窄造成心脏肥厚模型,在缩窄2、4、6周3个阶段中,基因表达水平连续发生变化的基因较少,只有心钠素前体(ANF)和几个EST,而多数基因表达水平的变化仅出现在某一个特定阶段；2周后表达发生变化的基因相对较多,这些基因涉及的功能非常广泛,包括维持细胞结构、影响细胞代谢、介导细胞信号转导等,其中能改善血液纤溶状态的尿激酶、具有抗氧化功能的超氧化物歧化酶和参与心肌细胞脂肪酸β氧化的长链酰基辅酶A表达下降,心肌细胞骨架蛋白TNT2的表达也发生下调,而提示心脏纤维化的细胞外基质Ⅰ型胶原和参与细胞增殖的转录因子P105表达升高；在4周和6周,上述基因表达水平的变化都恢复到正常水平,但又产生了新的基因表达改变,如在4周非心肌细胞骨架蛋白smooth muscle actin的表达上调,亚铁血红素氧化酶表达则下调,而在6周后PKC zeta、CyP450 IIA3和脂肪酸氨基水解酶等基因的表达明显下调。
缺血、缺氧是烧伤、创伤、手术、休克等多种病理条件下组织细胞损害的基本原因之一,然而不同组织细胞对缺血、缺氧反应的敏感性不同。王氏等[8]探讨严重缺氧后心肌细胞损害敏感性的分子机制,其以包含4 096条小鼠基因的DNA芯片,检测严重缺氧6 h的大鼠心肌和骨骼肌细胞之间的差异表达基因,结果显示,严重缺氧6 h后,125条基因在骨骼肌细胞中存在高表达,111条基因在心肌细胞中高表达,其中编码凋亡活化因子Mtd、补体C3、血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)、β-整合素及脂多糖结合蛋白(LBP)等的基因在心肌细胞中高表达。表明严重缺氧6 h后,凋亡活化及炎症介质的产生在心肌细胞敏感性损害中发挥着重要作用。有比较正常大鼠和糖尿病性心肌病大鼠心肌组织中基因表达的差异,探讨糖尿病性心肌病的发病机制。
结果显示：氧化应激相关基因和能量代谢相关基因的表达水平在糖尿病性心肌病时明显下调；S腺苷蛋氨酸合成酶和精氨酸酶的表达水平在糖尿病性心肌病时明显上调,说明氧化应激和能量代谢障碍在糖尿病性心肌病发病机制中起重要作用；S腺苷蛋氨酸合成酶、精氨酸酶通过影响糖尿病性心肌病大鼠心肌组织中同型半胱氨酸、一氧化氮的含量在糖尿病性心肌病发病机制中起重要作用[9]。华裔科学家、美国哈佛大学刘宗正教授宣布：他们已确定与心脏衰竭等心血管疾病有关的26 000多个基因,已经运用1万个左右与心血管疾病有关基因制成基因芯片,能够作为诊断心血管疾病的有力工具,但还需要进行更多的基因流行病学研究,才能找到特定疾病与基因间的关系。同时,由于心脏病的发生机率较高,并且引起心脏衰竭的病原较多,主要包括心肌炎、高血压、糖尿病、心肌梗死、缺氧等,现在虽然已经找到200多个与心脏衰竭有关基因,但需要进一步分析其与哪些病原有关[10]。
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