欧盟草药药品的杂志检测及限量规定要求解析-有关神经内科护理论文
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鉴于药品质量对于传统草药药品注册的至关重要性,而且近年来药品中重金属、农药残留(简称“农残”)等不良杂质问题已经引起世界范围内的高度重视。按照上述欧盟《质量规范指南》中有关规定,“杂质(impurities)”是药材、草药加工品、草药药品质量标准中“检查”项下内容之一,其定义为：“一是,药材中任何不符合其规定的物质或成分,二是,草药加工品/草药药品及其辅料中任何不符合其规定的物质或成分。”
杂质检测方法及限量
2.1 重金属及砷化物
2.1.1 检测方法
《质量规范指南》指出应按照《欧洲药典》的方法来测定药材、草药加工品和草药药品的重金属及砷化物。《欧洲药典》中重金属检测方法有2种,一是采用比色法,检测以铅为代表的在规定实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质总量[4]；二是采用原子吸收光谱法,定量测定铅、镉、汞、铜、锌、镍、铁的含量[5]。砷的检测方法也分为标准砷斑比色法[6]和原子吸收光谱法2种[5]。
2.1.2 限量规定
《欧洲药典》中仅有极少数品种有重金属限量规定,如海带：镉≤4 ppm,铅≤5 ppm,汞≤0.1 ppm；亚麻籽油：镉≤0.5 ppm；氢化花生油：镍≤1 ppm。其他品种一般均未标明通用的重金属限量。事实上,对于多数草药药品而言,目前欧盟主要遵循的是食品中重金属限量规定,例如,铅：0.02～1.0 ppm,镉：0.05～1.0 ppm,汞：0.5～1.0 ppm[7]。德国草药标准一向以严格著称,也具有较好的参考价值。德国卫生部(BMG)规定药材中铅、镉、汞的通用上限含量分别为5.0 ppm、0.2 ppm、0.1 ppm[8]。关于砷的限量规定,《欧洲药典》中除规定海带的砷限量为90 ppm外,尚无砷含量的通用标准,但德国医药厂商协会(BAH)则建议将砷通用限量定为5 ppm。
2.2 农药残留
《质量规范指南》指出,必须全面考虑到农药残留的可能性。根据《欧洲药典》的定义,农药是指用于预防、杀死或控制任何妨碍药材生产、加工、储藏、运输、销售的害虫或其他有害动植物的一种物质或者几种物质的混合物。农药也包括生长调节剂、落叶剂、除草剂,以及为了防止在储藏和运输中变质,而在农作物收获前后施用的物质。
2.2.1 检测方法
《欧洲药典》中分别规定了有机氯、有机磷、拟除虫菊酯类农药的提取、纯化方法和检测方法。供试品提取采用丙酮、甲苯溶剂法,提取物纯化一般采用体积排阻色谱和硅胶色谱法,定量测定采用气相色谱内标法。
2.2.2 限量规定
《欧洲药典》列出了包括艾氏剂、六六六、DDT及其异构体在内的42种农药限量(见表1),对于药典中未列出的农药,需另外参照欧盟76/895指令和90/642指令的相关限量规定。对于上述2个指令中也未提及的农药,其限量可由药典中所列公式计算[9]。需引起注意的是,德国对食品和草药中农残限量的规定,主要遵循《最大残留限度法令》(German Maximum Residue Levels Ordinance,德文简写RhmV)[10],其对于相关农药成分限量值与《欧洲药典》的规定却是有差异的。
2.3 真菌毒素
真菌毒素(mycotoxins)是指曲霉、青霉、镰刀霉等丝状真菌产生的具有生物毒性的次级代谢产物,如黄曲霉毒素(aflatoxin)、赭曲毒素(ochratoxin)、展青霉素(patulin)。人和动物摄入含有真菌毒素的谷物或食品后,将发生严重的真菌毒素中毒症。例如,《欧洲药典》和《质量规范指南》中专门提及的黄曲霉毒素,分为B1、B2、G1、G2等10多种,尤其以黄曲霉毒素B1为强致癌物质。表2 欧盟食品中真菌毒素的限量规定及标准来源（略）注：“-”表示未列该项。表1 《欧洲药典》中农药残留限量的规定（略）
2.3.1 检测方法
目前,《欧洲药典》中尚未列出真菌毒素的检验方法和具体限量,但在药材总论中指出,必要时应对黄曲霉毒素的限量做出规定[11]。在实际中,药材、草药加工品和草药药品可参照欧盟食品中真菌毒素的相关要求执行。一方面,由于真菌毒素在食品中的分布通常很不均匀,待测样本量、取样方法对结果影响很大,因此在欧盟相关食品法规[12]中,对不同种类食品的取样、试样制备方法作了详尽的规定；另一方面,欧盟食品法规中也并未规定必须采用薄层色谱法、微柱筛选法、酶联吸附免疫法、免疫亲和柱-荧光法、免疫亲和柱-HPLC法等何种具体方法来测定真菌毒素,检测实验室可自行选择适宜的方法,但必须满足方法学上空白对照、回收率、标准偏差、精密度、重现性等方法学考查指标的规定。
欧盟食品中真菌毒素的限量及标准来源参见表2[13-15]。值得注意的是,《德国食品黄曲霉毒素污染标准》不仅适用于食品,也适用于草药。因此,对中成药目前申请欧盟传统草药药品注册中制订真菌毒素的标准具有一定参考价值。
2.4 微生物
欧盟对药材、草药加工品和草药药品的微生物检验要求是有所区别的。对于药材和草药加工品,微生物指标未作为必须检验指标,但若有必要,其检验方法则须采用《欧洲药典》检验方法[17-18],其微生物限量可参考《欧洲药典》药物制剂的微生物限量相关规定[19]。而对于草药药品而言,则必须遵循《欧洲药典》的微生物检验方法和限量规定。
2.41 检验方法
微生物检验包括需氧微生物总数、酵母菌和霉菌总数以及控制菌数(沙门氏菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌等)的检验。需氧微生物总数、酵母菌和霉菌总数可采用薄膜过滤法、平板计数法,或者最大可能数计数法(most- probable-number method,MPN法)测定。控制菌的检验需采用选择性培养基培养规定检查的菌株,并进行菌株验证。
2.4.2 限量规定
《欧洲药典》中的制剂分为4类：第1类为无菌制剂；第2类包括局部用制剂、呼吸道制剂(无菌呼吸道制剂除外)和透皮贴剂；第3类分为A和B两个小类：A类为口服和直肠给药制剂；B类为含有天然来源的动植物或矿物质的制剂(但不包括第4类草药药品),B类制剂虽无法进行抗菌预处理,但允许原料的需氧微生物总数超过每克或每毫升5×103个；第4类为由一种或多种完整的、部分完整或打粉的药材组成的制剂,按照使用前是否需加入沸水,再分为A(使用前需加入沸水)和B(使用前不需加入沸水)两个小类。根据传统草药药品给药方式的限制,第3和第4类制剂的微生物限量参见表3。
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鉴于药品质量对于传统草药药品注册的至关重要性,而且近年来药品中重金属、农药残留(简称“农残”)等不良杂质问题已经引起世界范围内的高度重视。按照上述欧盟《质量规范指南》中有关规定,“杂质(impurities)”是药材、草药加工品、草药药品质量标准中“检查”项下内容之一,其定义为：“一是,药材中任何不符合其规定的物质或成分,二是,草药加工品/草药药品及其辅料中任何不符合其规定的物质或成分。”
杂质检测方法及限量
2.1 重金属及砷化物
2.1.1 检测方法
《质量规范指南》指出应按照《欧洲药典》的方法来测定药材、草药加工品和草药药品的重金属及砷化物。《欧洲药典》中重金属检测方法有2种,一是采用比色法,检测以铅为代表的在规定实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质总量[4]；二是采用原子吸收光谱法,定量测定铅、镉、汞、铜、锌、镍、铁的含量[5]。砷的检测方法也分为标准砷斑比色法[6]和原子吸收光谱法2种[5]。
2.1.2 限量规定
《欧洲药典》中仅有极少数品种有重金属限量规定,如海带：镉≤4 ppm,铅≤5 ppm,汞≤0.1 ppm；亚麻籽油：镉≤0.5 ppm；氢化花生油：镍≤1 ppm。其他品种一般均未标明通用的重金属限量。事实上,对于多数草药药品而言,目前欧盟主要遵循的是食品中重金属限量规定,例如,铅：0.02～1.0 ppm,镉：0.05～1.0 ppm,汞：0.5～1.0 ppm[7]。德国草药标准一向以严格著称,也具有较好的参考价值。德国卫生部(BMG)规定药材中铅、镉、汞的通用上限含量分别为5.0 ppm、0.2 ppm、0.1 ppm[8]。关于砷的限量规定,《欧洲药典》中除规定海带的砷限量为90 ppm外,尚无砷含量的通用标准,但德国医药厂商协会(BAH)则建议将砷通用限量定为5 ppm。
2.2 农药残留
《质量规范指南》指出,必须全面考虑到农药残留的可能性。根据《欧洲药典》的定义,农药是指用于预防、杀死或控制任何妨碍药材生产、加工、储藏、运输、销售的害虫或其他有害动植物的一种物质或者几种物质的混合物。农药也包括生长调节剂、落叶剂、除草剂,以及为了防止在储藏和运输中变质,而在农作物收获前后施用的物质。
2.2.1 检测方法
《欧洲药典》中分别规定了有机氯、有机磷、拟除虫菊酯类农药的提取、纯化方法和检测方法。供试品提取采用丙酮、甲苯溶剂法,提取物纯化一般采用体积排阻色谱和硅胶色谱法,定量测定采用气相色谱内标法。
2.2.2 限量规定
《欧洲药典》列出了包括艾氏剂、六六六、DDT及其异构体在内的42种农药限量(见表1),对于药典中未列出的农药,需另外参照欧盟76/895指令和90/642指令的相关限量规定。对于上述2个指令中也未提及的农药,其限量可由药典中所列公式计算[9]。需引起注意的是,德国对食品和草药中农残限量的规定,主要遵循《最大残留限度法令》(German Maximum Residue Levels Ordinance,德文简写RhmV)[10],其对于相关农药成分限量值与《欧洲药典》的规定却是有差异的。
2.3 真菌毒素
真菌毒素(mycotoxins)是指曲霉、青霉、镰刀霉等丝状真菌产生的具有生物毒性的次级代谢产物,如黄曲霉毒素(aflatoxin)、赭曲毒素(ochratoxin)、展青霉素(patulin)。人和动物摄入含有真菌毒素的谷物或食品后,将发生严重的真菌毒素中毒症。例如,《欧洲药典》和《质量规范指南》中专门提及的黄曲霉毒素,分为B1、B2、G1、G2等10多种,尤其以黄曲霉毒素B1为强致癌物质。表2 欧盟食品中真菌毒素的限量规定及标准来源（略）注：“-”表示未列该项。表1 《欧洲药典》中农药残留限量的规定（略）
2.3.1 检测方法
目前,《欧洲药典》中尚未列出真菌毒素的检验方法和具体限量,但在药材总论中指出,必要时应对黄曲霉毒素的限量做出规定[11]。在实际中,药材、草药加工品和草药药品可参照欧盟食品中真菌毒素的相关要求执行。一方面,由于真菌毒素在食品中的分布通常很不均匀,待测样本量、取样方法对结果影响很大,因此在欧盟相关食品法规[12]中,对不同种类食品的取样、试样制备方法作了详尽的规定；另一方面,欧盟食品法规中也并未规定必须采用薄层色谱法、微柱筛选法、酶联吸附免疫法、免疫亲和柱-荧光法、免疫亲和柱-HPLC法等何种具体方法来测定真菌毒素,检测实验室可自行选择适宜的方法,但必须满足方法学上空白对照、回收率、标准偏差、精密度、重现性等方法学考查指标的规定。
欧盟食品中真菌毒素的限量及标准来源参见表2[13-15]。值得注意的是,《德国食品黄曲霉毒素污染标准》不仅适用于食品,也适用于草药。因此,对中成药目前申请欧盟传统草药药品注册中制订真菌毒素的标准具有一定参考价值。
2.4 微生物
欧盟对药材、草药加工品和草药药品的微生物检验要求是有所区别的。对于药材和草药加工品,微生物指标未作为必须检验指标,但若有必要,其检验方法则须采用《欧洲药典》检验方法[17-18],其微生物限量可参考《欧洲药典》药物制剂的微生物限量相关规定[19]。而对于草药药品而言,则必须遵循《欧洲药典》的微生物检验方法和限量规定。
2.41 检验方法
微生物检验包括需氧微生物总数、酵母菌和霉菌总数以及控制菌数(沙门氏菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌等)的检验。需氧微生物总数、酵母菌和霉菌总数可采用薄膜过滤法、平板计数法,或者最大可能数计数法(most- probable-number method,MPN法)测定。控制菌的检验需采用选择性培养基培养规定检查的菌株,并进行菌株验证。
2.4.2 限量规定
《欧洲药典》中的制剂分为4类：第1类为无菌制剂；第2类包括局部用制剂、呼吸道制剂(无菌呼吸道制剂除外)和透皮贴剂；第3类分为A和B两个小类：A类为口服和直肠给药制剂；B类为含有天然来源的动植物或矿物质的制剂(但不包括第4类草药药品),B类制剂虽无法进行抗菌预处理,但允许原料的需氧微生物总数超过每克或每毫升5×103个；第4类为由一种或多种完整的、部分完整或打粉的药材组成的制剂,按照使用前是否需加入沸水,再分为A(使用前需加入沸水)和B(使用前不需加入沸水)两个小类。根据传统草药药品给药方式的限制,第3和第4类制剂的微生物限量参见表3。
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