脑缺血后细胞凋零的途径分析-骨科护士论文
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细胞凋亡的途径
脑缺血后经一系列生化级联反应引起神经元凋亡,造成脑的相应区域的功能障碍而引发一系列的缺血症状。因此,寻找抑制脑缺血后神经细胞凋亡的有效药物,对改善缺血性脑卒中愈后显得尤为重要。
1 线粒体途径
当细胞受到各种因素的刺激(如缺血、缺氧等),细胞内部发生一系列病理改变,其中之一就是线粒体膜去极化,线粒体膜电位下降,线粒体通透性转变孔(mitochondrial permeability transition pore,MPTP)开放,凋亡诱导因子(apoptosis- inducing factor,AIF)、凋亡蛋白酶活化因子-1(apoptotic protease-activating factor-1,Apaf-1)和细胞色素C (cytochrome C,Cyt C)等从线粒体释放出来[7]。一方面,Apaf-1和Cyt C在dATP/ATP存在的情况下,形成凋亡体,激活Caspase-9,继而活化Caspase-3,引起细胞凋亡；而另一方面,AIF一旦释放至胞质即可直接到达细胞核。在细胞核内,AIF可通过其DNA结合区直接作用于核DNA,也可以和另外一个线粒体蛋白核酸内切酶G(Endonuclease G,Endo G)一起,导致DNA片断化,引起不依赖Caspase的细胞凋亡过程。与此同时,胞浆中的AIF能使线粒体释放更多的AIF,形成一个自身放大的反馈调节,从而加速细胞凋亡。
线粒体释放促凋亡因子可受B细胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)蛋白的调节[8],Bcl-2家族蛋白可以分为两大类,一类是抑制细胞凋亡的,主要有Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w及Mcl-1等,另一类是促进细胞凋亡的,主要包括Bax、Bak、Bcl-xs、Bad、Bik、Bid等。Bcl-2蛋白能直接与电压依赖性离子通道(VDAC)结合使关闭；而Bax等能加速VDAC开放,使CytC从VDAC漏出。Bcl-2的蛋白表达受P53基因的调节[9],人们发现bcl-2 5′端有一个P53的负应答元件,P53与之结合后,可抑制bcl-2基因的转录。
2 死亡受体途径
细胞表面的死亡受体是肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族成员。主要包括：Fas(CD95)、TNFR-1[1]、DR3(death receptor 3)[2]、DR4(death receptor 4)[3]、DR5(death receptor 5)[4]。目前研究最清楚的是Fas-Fas-L信号传导途径。 Caspase-蛋白酶(含半胱氨酸的天冬氨酸特异性蛋白酶)家族,目前被认为是执行细胞凋亡的中心环节[6]。凋亡信号通过激活上游Caspase-进而激活下游Caspase-,在凋亡执行阶段由下游Caspase-(如Caspase-3)对特定的底物(多为一些关键酶)进行切割,如激活核纤层蛋白、肌动蛋白等的蛋白酶及核酸内切酶等,抑制DNA修复酶,从而破坏细胞骨架蛋白和核蛋白,使染色体断裂成小片断,这些不可逆转的改变导致细胞凋亡。
Fas-L以同源三聚体复合物形式存在[5]。每一个Fas-L三聚体可结合三个Fas分子,导致三个Fas分子细胞内的DD(Death domain)相互串联。串联的Fas的DD可以与FADD(Fas-associated death domain)的DD结合。而这种结合又导致FADD的DED(Death effect domain)与Caspase-8酶原的DED类似区域结合,该区域是CARD(Caspase recruitment domain)的一种,从而激活Caspase-8,Caspase-8进一步激活下游的Caspase,最终导致细胞凋亡。
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细胞凋亡的途径
脑缺血后经一系列生化级联反应引起神经元凋亡,造成脑的相应区域的功能障碍而引发一系列的缺血症状。因此,寻找抑制脑缺血后神经细胞凋亡的有效药物,对改善缺血性脑卒中愈后显得尤为重要。
1 线粒体途径
当细胞受到各种因素的刺激(如缺血、缺氧等),细胞内部发生一系列病理改变,其中之一就是线粒体膜去极化,线粒体膜电位下降,线粒体通透性转变孔(mitochondrial permeability transition pore,MPTP)开放,凋亡诱导因子(apoptosis- inducing factor,AIF)、凋亡蛋白酶活化因子-1(apoptotic protease-activating factor-1,Apaf-1)和细胞色素C (cytochrome C,Cyt C)等从线粒体释放出来[7]。一方面,Apaf-1和Cyt C在dATP/ATP存在的情况下,形成凋亡体,激活Caspase-9,继而活化Caspase-3,引起细胞凋亡；而另一方面,AIF一旦释放至胞质即可直接到达细胞核。在细胞核内,AIF可通过其DNA结合区直接作用于核DNA,也可以和另外一个线粒体蛋白核酸内切酶G(Endonuclease G,Endo G)一起,导致DNA片断化,引起不依赖Caspase的细胞凋亡过程。与此同时,胞浆中的AIF能使线粒体释放更多的AIF,形成一个自身放大的反馈调节,从而加速细胞凋亡。
线粒体释放促凋亡因子可受B细胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)蛋白的调节[8],Bcl-2家族蛋白可以分为两大类,一类是抑制细胞凋亡的,主要有Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w及Mcl-1等,另一类是促进细胞凋亡的,主要包括Bax、Bak、Bcl-xs、Bad、Bik、Bid等。Bcl-2蛋白能直接与电压依赖性离子通道(VDAC)结合使关闭；而Bax等能加速VDAC开放,使CytC从VDAC漏出。Bcl-2的蛋白表达受P53基因的调节[9],人们发现bcl-2 5′端有一个P53的负应答元件,P53与之结合后,可抑制bcl-2基因的转录。
2 死亡受体途径
细胞表面的死亡受体是肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族成员。主要包括：Fas(CD95)、TNFR-1[1]、DR3(death receptor 3)[2]、DR4(death receptor 4)[3]、DR5(death receptor 5)[4]。目前研究最清楚的是Fas-Fas-L信号传导途径。 Caspase-蛋白酶(含半胱氨酸的天冬氨酸特异性蛋白酶)家族,目前被认为是执行细胞凋亡的中心环节[6]。凋亡信号通过激活上游Caspase-进而激活下游Caspase-,在凋亡执行阶段由下游Caspase-(如Caspase-3)对特定的底物(多为一些关键酶)进行切割,如激活核纤层蛋白、肌动蛋白等的蛋白酶及核酸内切酶等,抑制DNA修复酶,从而破坏细胞骨架蛋白和核蛋白,使染色体断裂成小片断,这些不可逆转的改变导致细胞凋亡。
Fas-L以同源三聚体复合物形式存在[5]。每一个Fas-L三聚体可结合三个Fas分子,导致三个Fas分子细胞内的DD(Death domain)相互串联。串联的Fas的DD可以与FADD(Fas-associated death domain)的DD结合。而这种结合又导致FADD的DED(Death effect domain)与Caspase-8酶原的DED类似区域结合,该区域是CARD(Caspase recruitment domain)的一种,从而激活Caspase-8,Caspase-8进一步激活下游的Caspase,最终导致细胞凋亡。
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