姜黄素抑制肿瘤转移的作用机制研究-海南医学网上投稿
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姜黄素抑制肿瘤转移
3.1 抑制肿瘤细胞的粘附与浸润
肿瘤细胞的粘附与浸润是肿瘤细胞进入血管和淋巴管发生转移的必要环节,此过程受到多种分子的调节,如细胞间粘附分子(ICAM)、血管细胞粘附分子(VCAM)和基质金属蛋白酶(MMP)等。姜黄素能够作用于这些分子而发挥抗转移的作用。姜黄素能完全阻断单核细胞与内皮细胞的粘附以及ICAM-1、VCAM-1和ELAM-1在内皮细胞上的表达,还可抑制TNF诱导内皮细胞表达粘附分子,其机制可能是由于抑制了NF-κB活化[14]。姜黄素能够抑制喉癌HEP2细胞MMP-2的表达与活化,从而抑制其浸润和转移[15]。姜黄素还能广泛抑制星形神经胶质瘤细胞的MMP(MMP-1、3、9)基因表达[16]；主要通过抑制上游的AP-1转录、NF-κB活性而抑制MMP的表达。进一步研究发现,姜黄素能抑制PMA诱导的ERK、JNK、P38、MAP激酶的磷酸化[17]。姜黄素可有效抑制结肠腺癌细胞sw620集落生长和穿膜侵袭能力,且与浓度相关,琼脂糖凝胶电泳的结果显示,诱导失巢凋亡是姜黄素抑制肿瘤细胞侵袭的机制之一[18]。
3.2 抑制血管生成与血行转移
肿瘤的血管生成是一个非常复杂的过程,此过程受到多种促血管生成因子和抑血管生成因子及其相关基因的调控。RT-PCR显示,姜黄素抑制血管新生与下调血管生成相关基因的表达有关,如抑制血管内皮生长因子(VEGF)、MMP-9、血管生成素1和2等[22-23]。在缺氧的情况下,姜黄素通过下调HIF-1基因表达,降低HIF-1转录活性而抑制VEGF表达,从而抑制缺氧所诱导的血管生成[24]。
血管内皮细胞的迁移、增生、分化促使了血管新生,李氏等[20]研究发现,姜黄素、脱甲氧基姜黄素和双脱甲氧基姜黄素3种姜黄色素单体均有明显的抑制内皮细胞增殖作用,且呈剂量和时间依赖性,并认为影响细胞增殖周期和诱导凋亡是姜黄色素抑制内皮细胞增殖的主要机理之一,从而也认为3种姜黄色素抗肿瘤与其抑制血管的形成作用相关。另有实验表明,在A549肺癌细胞中,姜黄素通过抑制VEGF受体Flt-1、KDR的合成、分泌和表达,进而抑制肿瘤组织中血管的生成[21]。
3.3 对淋巴管新生与淋巴转移的影响
在肿瘤转移过程中,不仅存在血行转移,肿瘤细胞还可通过淋巴管转移。淋巴管新生对于肿瘤淋巴转移具有重要作用。迄今为止,姜黄素对肿瘤细胞淋巴转移影响的实验研究较少。体外实验发现,姜黄素抑制淋巴内皮细胞TR-LE毛细管样管腔结构的形成,但对细胞的活力及粘附能力没有影响。Westernblot与明胶酶谱分析显示,姜黄素抑制淋巴管生成的作用可能是通过抑制TR-LE细胞的Akt磷酸化以及MMP-2活性而实现的[25]。另外,姜黄素还能抑制多种与肿瘤生长相关的蛋白激酶的活性,如蛋白酪氨酸激酶、蛋白激酶C、cAMP依赖的蛋白激酶以及磷酸化激酶phK等[26]。
广西医学投稿 http://www.qikanba.com/
姜黄素抑制肿瘤转移
3.1 抑制肿瘤细胞的粘附与浸润
肿瘤细胞的粘附与浸润是肿瘤细胞进入血管和淋巴管发生转移的必要环节,此过程受到多种分子的调节,如细胞间粘附分子(ICAM)、血管细胞粘附分子(VCAM)和基质金属蛋白酶(MMP)等。姜黄素能够作用于这些分子而发挥抗转移的作用。姜黄素能完全阻断单核细胞与内皮细胞的粘附以及ICAM-1、VCAM-1和ELAM-1在内皮细胞上的表达,还可抑制TNF诱导内皮细胞表达粘附分子,其机制可能是由于抑制了NF-κB活化[14]。姜黄素能够抑制喉癌HEP2细胞MMP-2的表达与活化,从而抑制其浸润和转移[15]。姜黄素还能广泛抑制星形神经胶质瘤细胞的MMP(MMP-1、3、9)基因表达[16]；主要通过抑制上游的AP-1转录、NF-κB活性而抑制MMP的表达。进一步研究发现,姜黄素能抑制PMA诱导的ERK、JNK、P38、MAP激酶的磷酸化[17]。姜黄素可有效抑制结肠腺癌细胞sw620集落生长和穿膜侵袭能力,且与浓度相关,琼脂糖凝胶电泳的结果显示,诱导失巢凋亡是姜黄素抑制肿瘤细胞侵袭的机制之一[18]。
3.2 抑制血管生成与血行转移
肿瘤的血管生成是一个非常复杂的过程,此过程受到多种促血管生成因子和抑血管生成因子及其相关基因的调控。RT-PCR显示,姜黄素抑制血管新生与下调血管生成相关基因的表达有关,如抑制血管内皮生长因子(VEGF)、MMP-9、血管生成素1和2等[22-23]。在缺氧的情况下,姜黄素通过下调HIF-1基因表达,降低HIF-1转录活性而抑制VEGF表达,从而抑制缺氧所诱导的血管生成[24]。
血管内皮细胞的迁移、增生、分化促使了血管新生,李氏等[20]研究发现,姜黄素、脱甲氧基姜黄素和双脱甲氧基姜黄素3种姜黄色素单体均有明显的抑制内皮细胞增殖作用,且呈剂量和时间依赖性,并认为影响细胞增殖周期和诱导凋亡是姜黄色素抑制内皮细胞增殖的主要机理之一,从而也认为3种姜黄色素抗肿瘤与其抑制血管的形成作用相关。另有实验表明,在A549肺癌细胞中,姜黄素通过抑制VEGF受体Flt-1、KDR的合成、分泌和表达,进而抑制肿瘤组织中血管的生成[21]。
3.3 对淋巴管新生与淋巴转移的影响
在肿瘤转移过程中,不仅存在血行转移,肿瘤细胞还可通过淋巴管转移。淋巴管新生对于肿瘤淋巴转移具有重要作用。迄今为止,姜黄素对肿瘤细胞淋巴转移影响的实验研究较少。体外实验发现,姜黄素抑制淋巴内皮细胞TR-LE毛细管样管腔结构的形成,但对细胞的活力及粘附能力没有影响。Westernblot与明胶酶谱分析显示,姜黄素抑制淋巴管生成的作用可能是通过抑制TR-LE细胞的Akt磷酸化以及MMP-2活性而实现的[25]。另外,姜黄素还能抑制多种与肿瘤生长相关的蛋白激酶的活性,如蛋白酪氨酸激酶、蛋白激酶C、cAMP依赖的蛋白激酶以及磷酸化激酶phK等[26]。
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