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剖析影响恶性肿瘤浸润转移的基因-超声医学论文

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1.1  maspin基因( mammary serpin )

    maspin基因位于18q21.3,表达产物具有375个氨基酸。maspin在正常乳腺组织表达,但在乳腺癌组织中表达下降或丧失,其下降与乳腺癌无病生存率缩短相关。其表达下降或丧失的机制可能与maspin 启动子发生胞嘧啶异常甲基化或染色质凝聚即异染色质化有关。关于maspin作用的分子机制仍有待研究。maspin在乳腺上皮细胞中广泛表达，但在浸润性癌中表达降低，转移灶中不表达。同样也有人指出,在某些阶段maspin起正调节作用,maspinmRNA过度表达的乳癌患者的术后无复发生存期要比那些正常和略低表达的要短。maspin分布在细胞外基质中，其活性与此细胞膜相互作用有关：当maspin和抗maspin的抗体作用时，maspin的抑制功能丧失；若把maspin先和细胞混合，再加入抗体则maspin的功能度不受影响。maspin在肿瘤细胞中很少突变，但表达降低。maspin的2个启动子Ets、Apl在原发肿瘤中功能降低，在转移、浸润癌中功能丧失。因此,maspinmRNA的表达水平可作为一种重要的乳腺癌预后指标]。[8-11]。
    1.2  DCC基因（Deleted in colon cancer）

    DCC是1990年Fearon 从大肠癌中分离出的抑癌基因,位于18q21.1,含有1.4Kbp和29个外显子。其表达产物为190KD的跨膜磷蛋白，膜外有1100个氨基酸，膜内有324个氨基酸。值得注意的是DCC的氨基酸序列与神经细胞黏附分子(neural cell adhesion molecule, NCAM)及其它相关的细胞表面蛋白具有同源性，而氨基酸序列与其相似的DCC蛋白的丢失也可降低细胞与细胞之间的相互作用,从而对肿瘤细胞的扩散和转移起促进作用。这提示DCC功能的丢失可能导致细胞间接触、粘附力下降，从而提高癌细胞的转移能力。现已发现，DCC基因的失活还与胃癌、膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、卵巢恶性肿瘤等有关，并随着肿瘤浸润深度以及恶性程度的增大,相应DCC蛋白的缺失率明显增加。癌变时DCC基因存在多种改变，如等位基因丢失、5’端同源性丧失、内含子及外显子点突变、LOH (loss of heterozygosity)和DCC低表达等。LOH反映了抑癌基因中残留的等位基因功能缺失的情况。根据多步骤肿瘤发生的模式，LOH是发生较晚的事件，但因其易于分析而被广泛研究。染色体18q的LOH经常在多种肿瘤中发生，如直肠癌、乳腺癌、膀胱癌和食管癌。在恶性肿瘤中，18qLOH出现频率更高。仅仅是在鳞癌的转移复发灶而不是在原发灶中发现18qLOH的结果提示，位于18q的抑癌基因在肿瘤转移过程中起重要作用[1-3]。

    1.3  DPC4（deleted in pancreatic cancer locus4, DPC4）

    DPC4基因位于8q2118qter，是18q上基因改变最频繁的区域。该区域除包括DCC基因，还有2个MAD相关基因：DPC4和MADR2。Mad和sma基因家族成员参与TGFβ信号传导途径的下游调节。当MADR2C端的ser被磷酸化后迅速与Ⅰ型受体分离，同时发生重分布，使MADR2在核内聚积，并可能通过变构与DNA结合蛋白结合而启动靶基因。所以，MADR2缺陷的细胞能脱离TGFβ介导的生长抑制而促进肿瘤发展。DPC4作为转录因子，在BMP、activin、TGFβ信号途径中起关键作用。高水平的DPC4和MAD4能协同产生TGFβ反应；有学者认为DPC4就是Smad4。


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