格列吡嗪的透皮性能实验报告-医学影像设备论文
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1仪器与材料
Waters2596型高效液相色谱仪（美国Waters公司）；色谱柱（Gemini C18柱，柱号403431-6，广州菲罗门科学仪器有限公司）；JB-2型恒温磁力搅拌器（上海智光仪器仪表有限公司）；TK-12B型透皮扩散仪（上海锴凯科技贸易有限公司）；TGL-16型高速台式离心机（上海医疗器械六厂）；SK-1型试管振荡混匀器（江苏医疗器械厂）。SD大鼠，雌雄兼用，体质量（200±20）g，广州中医药大学实验动物中心提供，合格证号2008a002;聚丙烯酸压敏胶（国民淀粉公司）；格列吡嗪对照品（供含量测定用，中国药品生物制品检定所，批号100281-200001）；格列吡嗪原料药（威海迪素制药有限公司，质量分数99.13%）。
2方法与结果
格列吡嗪还有助于改善微循环，防治动脉硬化，更适用于老年人[1]，目前已逐渐成为治疗2型糖尿病的首选药。经皮给药系统（transdermal drug delivery systems,TDDs）或称经皮治疗系统（trandermal thrapeutic systerms,TTS），是药物经由皮肤吸收进入人体血液循环并达到有效血药浓度以治疗或预防疾病的一类制剂。由于皮肤是限制药物吸收程度和速度的屏障，在经皮给药系统研究中，透皮促渗剂的选择是药物能否达到体内有效治疗浓度的关键。本研究以离体大鼠皮肤透皮速率常数为指标，采用均匀设计法筛选了格列吡嗪透皮贴剂的复合促渗剂，旨在为其产品开发提供实验基础。
2.3透皮试验
2.3.1离体皮肤的制备取健康大鼠，用剪刀剪去腹部较长鼠毛，再用电动剃须刀剃去短毛，24 h后将大鼠断颈处死，立即剥离无损伤皮肤，用手术刀小心刮去皮下组织及脂肪层，再用生理盐水洗净，密封包好放置于-20 ℃冰箱中冷冻保存，1周内进行实验，实验前自然解冻。
2.3.2接收液的选择体外透皮吸收试验选用的接收液应能使药物吸收的环境接近“漏槽”条件，即尽量选择对药物溶解度大的接收液，这样可减少体内外的实验误差。分别配制质量分数20%PEG-400溶液、质量分数40%PEG-400溶液、体积分数20%乙醇溶液、体积分数30%乙醇溶液、pH6.4磷酸盐缓冲液、pH7.4磷酸盐缓冲液，加入格列吡嗪适量使成过饱和溶液，置振荡混匀器混合12 h，滤过，精密吸取续滤液1 mL，置10 mL量瓶中，加相应溶剂稀释至刻度，摇匀，按照“2.1.1”项下方法测定。结果pH7.4磷酸盐缓冲盐溶液中格列吡嗪溶解度最大（见表2），因此选择其作为透皮吸收接收液。
2.3.3透皮贴剂的制备精密称取格列吡嗪原料200 mg，按处方比例加入促渗剂，温水浴中研磨溶解后加入聚丙烯酸压敏胶5 g，研匀，涂布在背衬上，80 ℃干燥，制得3 cm×3 cm规格贴剂20贴，每贴含药量为10 mg。表2不同接收液中格列吡嗪的溶解度
2.3.4透皮吸收试验开启透皮扩散仪，将大鼠腹部皮肤固定在扩散池上，角质层与给药层紧密接触，真皮层朝向接收液。在接收室中注入接收液7 mL，保持（32±0.2）℃，磁力搅拌转速为100 r/min，预平衡1 h，于预定的时间间隔分别取样5 mL，每次取样后补加相同体积的空白接收液并排除接收室中的气泡。样液经氮气吹干，加甲醇并定容至1 mL，按“2 1.1”项色谱条件进样测定。按公式（1）计算单位面积累积透过量Q（μg·cm-2）。Q=（Cn×7+∑n-1i=1）Ci×5/A（1）式中，Cn：第n个点测得的药物质量浓度（μg·mL-1）；Ci：第i（i≤n-1）个取样点测得的药物质量浓度（μg·mL-1），A：有效透皮面积（2.92 cm2）。再根据Q-t方程的斜率求得透皮速率常数J（μg·cm-2·h-1）。
2.3.5结果分析由Q-t方程可见，格列吡嗪透过皮肤的过程符合零级释放动力学特征。采用均匀设计软件对试验结果进行处理，对透皮速率常数进行二次多项式逐步回归，得到方程J=-0.173+0 550A+0.329C，r=0.957 0。由回归方程系数和网格数论法优化判断，因素A和因素C是影响透皮速率常数的主要因素，因素B对透皮速率常数无明显作用，其对透皮速率常数的影响在逐步回归分析时被剔除，认为影响可忽略。对回归方程进行优化，结果由三维曲面图所示（见图2）。结果表明，因素A和因素C取试验范围内最大值时，即以氮酮-丙二醇（质量分数比为6%∶6%）作促渗剂时，格列吡嗪可获得最大透皮速度。
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Waters2596型高效液相色谱仪（美国Waters公司）；色谱柱（Gemini C18柱，柱号403431-6，广州菲罗门科学仪器有限公司）；JB-2型恒温磁力搅拌器（上海智光仪器仪表有限公司）；TK-12B型透皮扩散仪（上海锴凯科技贸易有限公司）；TGL-16型高速台式离心机（上海医疗器械六厂）；SK-1型试管振荡混匀器（江苏医疗器械厂）。SD大鼠，雌雄兼用，体质量（200±20）g，广州中医药大学实验动物中心提供，合格证号2008a002;聚丙烯酸压敏胶（国民淀粉公司）；格列吡嗪对照品（供含量测定用，中国药品生物制品检定所，批号100281-200001）；格列吡嗪原料药（威海迪素制药有限公司，质量分数99.13%）。
2方法与结果
格列吡嗪还有助于改善微循环，防治动脉硬化，更适用于老年人[1]，目前已逐渐成为治疗2型糖尿病的首选药。经皮给药系统（transdermal drug delivery systems,TDDs）或称经皮治疗系统（trandermal thrapeutic systerms,TTS），是药物经由皮肤吸收进入人体血液循环并达到有效血药浓度以治疗或预防疾病的一类制剂。由于皮肤是限制药物吸收程度和速度的屏障，在经皮给药系统研究中，透皮促渗剂的选择是药物能否达到体内有效治疗浓度的关键。本研究以离体大鼠皮肤透皮速率常数为指标，采用均匀设计法筛选了格列吡嗪透皮贴剂的复合促渗剂，旨在为其产品开发提供实验基础。
2.3透皮试验
2.3.1离体皮肤的制备取健康大鼠，用剪刀剪去腹部较长鼠毛，再用电动剃须刀剃去短毛，24 h后将大鼠断颈处死，立即剥离无损伤皮肤，用手术刀小心刮去皮下组织及脂肪层，再用生理盐水洗净，密封包好放置于-20 ℃冰箱中冷冻保存，1周内进行实验，实验前自然解冻。
2.3.2接收液的选择体外透皮吸收试验选用的接收液应能使药物吸收的环境接近“漏槽”条件，即尽量选择对药物溶解度大的接收液，这样可减少体内外的实验误差。分别配制质量分数20%PEG-400溶液、质量分数40%PEG-400溶液、体积分数20%乙醇溶液、体积分数30%乙醇溶液、pH6.4磷酸盐缓冲液、pH7.4磷酸盐缓冲液，加入格列吡嗪适量使成过饱和溶液，置振荡混匀器混合12 h，滤过，精密吸取续滤液1 mL，置10 mL量瓶中，加相应溶剂稀释至刻度，摇匀，按照“2.1.1”项下方法测定。结果pH7.4磷酸盐缓冲盐溶液中格列吡嗪溶解度最大（见表2），因此选择其作为透皮吸收接收液。
2.3.3透皮贴剂的制备精密称取格列吡嗪原料200 mg，按处方比例加入促渗剂，温水浴中研磨溶解后加入聚丙烯酸压敏胶5 g，研匀，涂布在背衬上，80 ℃干燥，制得3 cm×3 cm规格贴剂20贴，每贴含药量为10 mg。表2不同接收液中格列吡嗪的溶解度
2.3.4透皮吸收试验开启透皮扩散仪，将大鼠腹部皮肤固定在扩散池上，角质层与给药层紧密接触，真皮层朝向接收液。在接收室中注入接收液7 mL，保持（32±0.2）℃，磁力搅拌转速为100 r/min，预平衡1 h，于预定的时间间隔分别取样5 mL，每次取样后补加相同体积的空白接收液并排除接收室中的气泡。样液经氮气吹干，加甲醇并定容至1 mL，按“2 1.1”项色谱条件进样测定。按公式（1）计算单位面积累积透过量Q（μg·cm-2）。Q=（Cn×7+∑n-1i=1）Ci×5/A（1）式中，Cn：第n个点测得的药物质量浓度（μg·mL-1）；Ci：第i（i≤n-1）个取样点测得的药物质量浓度（μg·mL-1），A：有效透皮面积（2.92 cm2）。再根据Q-t方程的斜率求得透皮速率常数J（μg·cm-2·h-1）。
2.3.5结果分析由Q-t方程可见，格列吡嗪透过皮肤的过程符合零级释放动力学特征。采用均匀设计软件对试验结果进行处理，对透皮速率常数进行二次多项式逐步回归，得到方程J=-0.173+0 550A+0.329C，r=0.957 0。由回归方程系数和网格数论法优化判断，因素A和因素C是影响透皮速率常数的主要因素，因素B对透皮速率常数无明显作用，其对透皮速率常数的影响在逐步回归分析时被剔除，认为影响可忽略。对回归方程进行优化，结果由三维曲面图所示（见图2）。结果表明，因素A和因素C取试验范围内最大值时，即以氮酮-丙二醇（质量分数比为6%∶6%）作促渗剂时，格列吡嗪可获得最大透皮速度。
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