实验法研究枸橼酸钾的剂量-影像医学与核医学论文
影像医学与核医学论文 医学影像论文 医学护理论文 护理学论文发表
1仪器与试药
1.1药品与试剂
枸橼酸钾（台山市新宁制药有限公司）；枸橼酸钾对照品（金测分析技术天津有限公司）；聚乙烯吡咯烷酮（PVP k30，广州南方化玻公司，化学纯）；微晶纤维素（淮南山河药用辅料有限公司）；滑石粉（桂林桂广滑石开发有限公司）；无水硫酸铜（广东陇西化学厂，分析纯）；无水乙醇（广州化学试剂厂）。
1.2仪器
THP型花篮式压片机（上海天翔健台制药机械有限公司）；W-71-G型喷枪（日本大阪公司）；BY-600型薄膜包衣机（扬州诺亚机械有限公司）；C651直联式空气压缩机（泉州华达机械有限公司）；ZRS-6型智能药物溶出仪（天津大学无线电厂）；紫外分光光度计（北京莱伯泰科仪器有限公司）。
2方法与结果
2.1枸橼酸钾片芯制备
称取枸橼酸钾原料药200 g，微晶纤维素 10 g，等量递增混匀，过80目筛。以质量分数10%PVP乙醇溶液（乙醇体积分数80%）为黏合剂，湿法制粒，过20目筛，置烘箱50 ℃干燥2 h，整粒，加入适量硬脂酸镁，混合均匀，压片。片重约576 mg（标示量为540 mg）。
2.2包衣过程[3]
称取自制聚丙烯酰胺树脂适量，加体积分数95%乙醇于60 ℃水浴溶解。滴加入等量蒸馏水并不停搅动，使瞬时产生的不溶物能逐渐溶解，待生成乳白色混悬液时，将剩余蒸馏水全部加入。70 ℃水浴挥干乙醇，300目筛过滤，得淡乳白色溶液，加入适量滑石粉以防止包衣过程粘片。片芯置于包衣机中，片床温度控制45 ℃左右，压力控制0.2～0.4 kPa，鼓风吹干后反复喷涂至水分散体用尽。包衣初期，应控制低速喷液，待片芯表面包覆少量衣膜后，可提高喷液速度直至包衣结束。
2.3处方优化
根据预试验结果确定影响枸橼酸钾缓释片的主要因素为聚丙烯酰胺树脂用量（A，g/100 g枸橼酸钾片芯）及滑石粉用量（B，g/100 g枸橼酸钾片芯）。根据《美国药典》标准，并参考2010年版《中国药典》附录缓释片要求， 枸橼酸钾缓释片0.5 h、 1 h、 3 h释放率（Q）分别为标示量的35%～55%，50%～70%和80%以上。参照硝苯地平缓释片综合评分的设计思想[5]，以Q0.5 h和Q1 h越接近中间值为佳，[（Q0.5 h-45%）2+（Q1 h-60%）2]1/2反映了0 5 h、1 h时释放度的偏差，此偏差值越小越佳；3 h时应释放80%以上，Q3 h值应越大越佳。故以Q为基础，设计综合评分Y[Y=Q3 h-[（Q0.5 h-45%）2+（Q1 h-60%）2]1/2]值为筛选指标。对以上两个因素进行考察，每因素分设3水平，以正交表L9（34）安排试验，以体外释放度为指标，分别对结果进行分析，试验因素水平及结果分别见表2、表3。表2因素水平表表3正交试验结果由表3可知，最优处方为A3B3，即100 g素片中加入聚丙烯酰胺树脂5 g、滑石粉0.38 g。
2.4释药机制
取按处方A3B3包衣的枸橼酸钾缓释片，照“体外释放度测定”项下方法，分别于0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3 h时取样，应用零级、一级、Higuchi方程及威布尔分布分别对Q和时间（t）进行拟合，得到线性方程分别为：Q=0.196t+0.3683（R2=0.9912）；ln（1-Q）=-0.09966t-0.0047（R2=0.9945）；Q=0.4933t1/2+0.0968（R2=0.9998）；lnln（1/1-Q）=0.6404t-0.8066（R2=0.9966）。从释放拟合结果看，Higuchi方程更符合自制枸橼酸钾缓释片的释药机制。由于枸橼酸钾属于极易水溶性药物，每片剂量很大，采用通常的骨架缓释技术，片重会达到1 g左右，导致患者吞服困难；而且骨架缓释片制备工艺复杂，缓控释材料用量大、成本高。国内已有将枸橼酸钾制成5.5 mm的球状异型缓释片[2]的文献报道，该制剂片重符合要求，但每次需服用6片，1日3次，患者的顺应性差。
医学影像图像重建论文 http://www.qikanba.com/
1仪器与试药
1.1药品与试剂
枸橼酸钾（台山市新宁制药有限公司）；枸橼酸钾对照品（金测分析技术天津有限公司）；聚乙烯吡咯烷酮（PVP k30，广州南方化玻公司，化学纯）；微晶纤维素（淮南山河药用辅料有限公司）；滑石粉（桂林桂广滑石开发有限公司）；无水硫酸铜（广东陇西化学厂，分析纯）；无水乙醇（广州化学试剂厂）。
1.2仪器
THP型花篮式压片机（上海天翔健台制药机械有限公司）；W-71-G型喷枪（日本大阪公司）；BY-600型薄膜包衣机（扬州诺亚机械有限公司）；C651直联式空气压缩机（泉州华达机械有限公司）；ZRS-6型智能药物溶出仪（天津大学无线电厂）；紫外分光光度计（北京莱伯泰科仪器有限公司）。
2方法与结果
2.1枸橼酸钾片芯制备
称取枸橼酸钾原料药200 g，微晶纤维素 10 g，等量递增混匀，过80目筛。以质量分数10%PVP乙醇溶液（乙醇体积分数80%）为黏合剂，湿法制粒，过20目筛，置烘箱50 ℃干燥2 h，整粒，加入适量硬脂酸镁，混合均匀，压片。片重约576 mg（标示量为540 mg）。
2.2包衣过程[3]
称取自制聚丙烯酰胺树脂适量，加体积分数95%乙醇于60 ℃水浴溶解。滴加入等量蒸馏水并不停搅动，使瞬时产生的不溶物能逐渐溶解，待生成乳白色混悬液时，将剩余蒸馏水全部加入。70 ℃水浴挥干乙醇，300目筛过滤，得淡乳白色溶液，加入适量滑石粉以防止包衣过程粘片。片芯置于包衣机中，片床温度控制45 ℃左右，压力控制0.2～0.4 kPa，鼓风吹干后反复喷涂至水分散体用尽。包衣初期，应控制低速喷液，待片芯表面包覆少量衣膜后，可提高喷液速度直至包衣结束。
2.3处方优化
根据预试验结果确定影响枸橼酸钾缓释片的主要因素为聚丙烯酰胺树脂用量（A，g/100 g枸橼酸钾片芯）及滑石粉用量（B，g/100 g枸橼酸钾片芯）。根据《美国药典》标准，并参考2010年版《中国药典》附录缓释片要求， 枸橼酸钾缓释片0.5 h、 1 h、 3 h释放率（Q）分别为标示量的35%～55%，50%～70%和80%以上。参照硝苯地平缓释片综合评分的设计思想[5]，以Q0.5 h和Q1 h越接近中间值为佳，[（Q0.5 h-45%）2+（Q1 h-60%）2]1/2反映了0 5 h、1 h时释放度的偏差，此偏差值越小越佳；3 h时应释放80%以上，Q3 h值应越大越佳。故以Q为基础，设计综合评分Y[Y=Q3 h-[（Q0.5 h-45%）2+（Q1 h-60%）2]1/2]值为筛选指标。对以上两个因素进行考察，每因素分设3水平，以正交表L9（34）安排试验，以体外释放度为指标，分别对结果进行分析，试验因素水平及结果分别见表2、表3。表2因素水平表表3正交试验结果由表3可知，最优处方为A3B3，即100 g素片中加入聚丙烯酰胺树脂5 g、滑石粉0.38 g。
2.4释药机制
取按处方A3B3包衣的枸橼酸钾缓释片，照“体外释放度测定”项下方法，分别于0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3 h时取样，应用零级、一级、Higuchi方程及威布尔分布分别对Q和时间（t）进行拟合，得到线性方程分别为：Q=0.196t+0.3683（R2=0.9912）；ln（1-Q）=-0.09966t-0.0047（R2=0.9945）；Q=0.4933t1/2+0.0968（R2=0.9998）；lnln（1/1-Q）=0.6404t-0.8066（R2=0.9966）。从释放拟合结果看，Higuchi方程更符合自制枸橼酸钾缓释片的释药机制。由于枸橼酸钾属于极易水溶性药物，每片剂量很大，采用通常的骨架缓释技术，片重会达到1 g左右，导致患者吞服困难；而且骨架缓释片制备工艺复杂，缓控释材料用量大、成本高。国内已有将枸橼酸钾制成5.5 mm的球状异型缓释片[2]的文献报道，该制剂片重符合要求，但每次需服用6片，1日3次，患者的顺应性差。
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