盐酸奥洛他定的机体药效研究-医学影像技术论文范文
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1材料与方法
药品与试剂
盐酸奥洛他定片（北京嘉林药业股份有限公司，5 mg/片，批号：20080901，失效期2010年8月）；盐酸奥洛他定对照品（北京嘉林药业股份有限公司，批号：080801，质量分数99.8%）；内标物阿米替林对照品（批号：100518-200401，中国药品生物制品检定所）；乙腈（色谱纯，默克公司）；甲酸铵（质谱纯，美国Sigma公司）；水为重蒸去离子水；甲酸（色谱级，美国迪马公司）；醋酸乙酯、二氯甲烷（分析纯，均由广州化学试剂厂提供）。
仪器
Agilent 1100高效液相色谱仪系统（G1313A自动进样器，G1311A自动调配泵G1316A可调柱温恒温箱，Agilent LC/MSD Trap XCT质谱仪，Agilent色谱化学工作站），XW-80A旋涡混合器（原上海医科大学仪器厂），BP110S型电子分析天平（瑞士Sartorius），MIKR012-24型高速离心机（美国Micro12-24），111型真空干燥箱（德国MMM-Group）。
1.6样品测定
1.6.1色谱条件色谱柱：Agilent Eclipse plus C18（4.6 mm×150 mm，3.5 μm）；流动相：甲醇-水（含0.005 mol·L-1甲酸铵和质量分数0.1%甲酸）（体积比95∶5）；流速：0.5 mL·min-1;柱温：40 ℃。质谱条件：电喷雾电离源（ESI），正离子化，扫描方式为选择性离子监测，奥洛他定m/z 338.3→165.2，阿米替林m/z 278.1→91.0，毛细管电压4 000 V，喷雾气压力50 Pa，干燥气流速10 L·min-1，干燥气温度350 ℃，奥洛他定和阿米替林碰撞能量均为28 U，裂解电压均为135 V，四级杆捕捉时间均为0.2 s，电子倍增器电压200 V，进样量为20 μL。
1.6.2血样的处理取含药血浆0.5 mL置2 mL的带塞离心管中，加入200 μg·L-1的阿米替林甲醇溶液50 μL，快速振荡5 s，加乙腈（含质量分数1%甲酸）0.5 mL，密塞，振荡15 s， 16 000 r·min-1离心5 min，吸取上清液转移至10 mL带塞磨口锥形玻璃离心管，加醋酸乙酯-二氯甲烷（体积比4∶1）混合液 3 mL，密塞，旋涡振荡1 min，3 000 r·min-1 离心5 min，吸取有机层置3 mL的带塞磨口锥形玻璃离心管内，42 ℃真空干燥至干。进样前加入流动相混合溶液200 μL，快速振荡10 s使残渣溶解，3 500 r·min-1离心5 min，吸取上清液20 μL进样。
1.6.3标准溶液的配制精确称取盐酸奥洛他定、盐酸阿米替林对照品各若干（分别含奥洛他定、阿米替林各10 mg），分别置10 mL容量瓶中，用甲醇溶解定容至刻度，即配制成质量浓度为1 g·L-1的贮备液，贮存于4 ℃冰箱避光保存备用。试验前按试验所需用流动相稀释成相应浓度的标准工作液。另配制质量浓度为200 μg·L-1的内标阿米替林甲醇溶液。
1.6.4标准曲线制备取空白血浆1 mL，分别加入质量浓度为2、5、10、50、100、200、500和1 000 μg·L-1的奥洛他定对照品溶液50 μL，振荡5 s，使血浆药物质量浓度分别相当于0.2、0.5、1、5、10、20、50和100 μg·L-1，然后按“1.6.2”项处理。在“1 6 1”项下色谱条件进行HPLC-MS分析，以奥洛他定峰面积与内标峰面积之比（y）为纵坐标，以血浆奥洛他定质量浓度（x）为横坐标， 权重系数为1/x2，血浆中奥洛他定质量浓度在0.2～100 μg·L-1范围呈良好的线性关系，典型方程为：y=0.3038x+0 0032，r=0.995 6（n=8）。血浆样品奥洛他定定量下限质量浓度为0.2 μg·L-1（S/N>10），平行对质量浓度为0.2 μg·L-1的5个含药血浆样品处理后进行色谱分析，RSD为6.36%。
1.6.5精密度和回收率按“1.6.5”项方法分别配制低（0.5 μg·L-1）、中（20 μg·L-1）和高（50 μg·L-1）质量浓度的奥洛他定血浆溶液各15份，分为3批，每批5份，并于每批的标准曲线同时进行，依“1.6.2”项处理后取20 μL进样，计算质控样品的测得浓度，与配制浓度对照，求得本法的准确度和精密度。同法以空白血浆，除不加标准系列溶液和内标外，按“1.6.5”项方法处理后，再加入相应浓度的奥洛他定和阿米替林，残留物以流动相200 μL溶解，离心后取20 μL进样，以每一浓度两种处理方法的峰面积比值计算提取回收率。结果见表1。日内精密度测得值/（μg·L-1）RSD/
2结果
将血药质量浓度—时间数据用DAS程序处理，结果表明，10名健康志愿者的药—时曲线符合以权重为1/C拟合的静脉给药二室模型。Cmax和Tmax采用实测值，AUC0-24采用梯形面积法计算，AUC0-∞=AUC0-24+C24/ke计算，其主要药动学参数见表2。10名受试者在试验过程中，均未出现不良反应，试验后进行体格复查，胸透、心电图、血压、血尿常规及肝肾功能等各项指标均正常。
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1材料与方法
药品与试剂
盐酸奥洛他定片（北京嘉林药业股份有限公司，5 mg/片，批号：20080901，失效期2010年8月）；盐酸奥洛他定对照品（北京嘉林药业股份有限公司，批号：080801，质量分数99.8%）；内标物阿米替林对照品（批号：100518-200401，中国药品生物制品检定所）；乙腈（色谱纯，默克公司）；甲酸铵（质谱纯，美国Sigma公司）；水为重蒸去离子水；甲酸（色谱级，美国迪马公司）；醋酸乙酯、二氯甲烷（分析纯，均由广州化学试剂厂提供）。
仪器
Agilent 1100高效液相色谱仪系统（G1313A自动进样器，G1311A自动调配泵G1316A可调柱温恒温箱，Agilent LC/MSD Trap XCT质谱仪，Agilent色谱化学工作站），XW-80A旋涡混合器（原上海医科大学仪器厂），BP110S型电子分析天平（瑞士Sartorius），MIKR012-24型高速离心机（美国Micro12-24），111型真空干燥箱（德国MMM-Group）。
1.6样品测定
1.6.1色谱条件色谱柱：Agilent Eclipse plus C18（4.6 mm×150 mm，3.5 μm）；流动相：甲醇-水（含0.005 mol·L-1甲酸铵和质量分数0.1%甲酸）（体积比95∶5）；流速：0.5 mL·min-1;柱温：40 ℃。质谱条件：电喷雾电离源（ESI），正离子化，扫描方式为选择性离子监测，奥洛他定m/z 338.3→165.2，阿米替林m/z 278.1→91.0，毛细管电压4 000 V，喷雾气压力50 Pa，干燥气流速10 L·min-1，干燥气温度350 ℃，奥洛他定和阿米替林碰撞能量均为28 U，裂解电压均为135 V，四级杆捕捉时间均为0.2 s，电子倍增器电压200 V，进样量为20 μL。
1.6.2血样的处理取含药血浆0.5 mL置2 mL的带塞离心管中，加入200 μg·L-1的阿米替林甲醇溶液50 μL，快速振荡5 s，加乙腈（含质量分数1%甲酸）0.5 mL，密塞，振荡15 s， 16 000 r·min-1离心5 min，吸取上清液转移至10 mL带塞磨口锥形玻璃离心管，加醋酸乙酯-二氯甲烷（体积比4∶1）混合液 3 mL，密塞，旋涡振荡1 min，3 000 r·min-1 离心5 min，吸取有机层置3 mL的带塞磨口锥形玻璃离心管内，42 ℃真空干燥至干。进样前加入流动相混合溶液200 μL，快速振荡10 s使残渣溶解，3 500 r·min-1离心5 min，吸取上清液20 μL进样。
1.6.3标准溶液的配制精确称取盐酸奥洛他定、盐酸阿米替林对照品各若干（分别含奥洛他定、阿米替林各10 mg），分别置10 mL容量瓶中，用甲醇溶解定容至刻度，即配制成质量浓度为1 g·L-1的贮备液，贮存于4 ℃冰箱避光保存备用。试验前按试验所需用流动相稀释成相应浓度的标准工作液。另配制质量浓度为200 μg·L-1的内标阿米替林甲醇溶液。
1.6.4标准曲线制备取空白血浆1 mL，分别加入质量浓度为2、5、10、50、100、200、500和1 000 μg·L-1的奥洛他定对照品溶液50 μL，振荡5 s，使血浆药物质量浓度分别相当于0.2、0.5、1、5、10、20、50和100 μg·L-1，然后按“1.6.2”项处理。在“1 6 1”项下色谱条件进行HPLC-MS分析，以奥洛他定峰面积与内标峰面积之比（y）为纵坐标，以血浆奥洛他定质量浓度（x）为横坐标， 权重系数为1/x2，血浆中奥洛他定质量浓度在0.2～100 μg·L-1范围呈良好的线性关系，典型方程为：y=0.3038x+0 0032，r=0.995 6（n=8）。血浆样品奥洛他定定量下限质量浓度为0.2 μg·L-1（S/N>10），平行对质量浓度为0.2 μg·L-1的5个含药血浆样品处理后进行色谱分析，RSD为6.36%。
1.6.5精密度和回收率按“1.6.5”项方法分别配制低（0.5 μg·L-1）、中（20 μg·L-1）和高（50 μg·L-1）质量浓度的奥洛他定血浆溶液各15份，分为3批，每批5份，并于每批的标准曲线同时进行，依“1.6.2”项处理后取20 μL进样，计算质控样品的测得浓度，与配制浓度对照，求得本法的准确度和精密度。同法以空白血浆，除不加标准系列溶液和内标外，按“1.6.5”项方法处理后，再加入相应浓度的奥洛他定和阿米替林，残留物以流动相200 μL溶解，离心后取20 μL进样，以每一浓度两种处理方法的峰面积比值计算提取回收率。结果见表1。日内精密度测得值/（μg·L-1）RSD/
2结果
将血药质量浓度—时间数据用DAS程序处理，结果表明，10名健康志愿者的药—时曲线符合以权重为1/C拟合的静脉给药二室模型。Cmax和Tmax采用实测值，AUC0-24采用梯形面积法计算，AUC0-∞=AUC0-24+C24/ke计算，其主要药动学参数见表2。10名受试者在试验过程中，均未出现不良反应，试验后进行体格复查，胸透、心电图、血压、血尿常规及肝肾功能等各项指标均正常。
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