蚂蟥冻干粉针的制备工艺研究-护理毕业论文
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1 仪器与材料
岛津LC－10AT高效液相色谱系统，包括SPD－10A紫外检测器和Anastar色谱工作站；whitmanin对照品，本研究室自制（纯度 > 98%）；蚂蟥药材（长沙县医药公司提供，经沈阳药科大学崔征教授鉴定）；乙腈为色谱纯，其余试剂为分析纯。
2 方法与结果
2.1 蚂蟥有效成分的提取采用正交实验总结出以下提取精制工艺［3］：取蚂蟥药材，粉碎后加4倍量40%的丙酮，常温浸渍提取4次，24 h/次；提取液浓缩后先用60%乙醇沉淀除去杂质，再用85%的乙醇沉淀出抗凝血活性组分；85%乙醇沉淀经真空干燥，得活性部位。
2.2 蚂蟥冻干粉针的制备工艺
2.2.1 剂量及冻干体积的确定2005版《中国药典》对3个品种水蛭的剂量均规定为1.5～3 g；本研究组药理实验结果也证明蚂蟥在该范围内安全有效［4］，因此本研究的蚂蟥冻干粉针的剂量定为每支相当于蚂蟥药材2 g。
取蚂蟥活性部位5份，每份约120 mg（相当于原药材2 g），分别用注射用水稀释至1，2，3，4和5 ml，轻轻振摇，使其溶解，观察本品的溶解情况和溶液状况。除体积为1 ml的样品水溶液相对较粘稠外，其它各体积的样品水溶液均表现为粘稠度小、澄清度高。考虑冻干制剂的制备工艺和临床用药的方便，以及配制药液的溶剂的体积应在满足装量差异要求、溶解规定剂量主药以及使冻干产品复溶性好的前提下尽可能小的原则，确定冻干体积为2 ml。
2.2.2 赋形剂种类和用量的筛选冻干制剂的制备工艺关键在于赋形剂种类和用量的选择，单独用蚂蟥活性部位水溶液进行冻干，坍塌严重，而且色泽棕黄，但再溶解性和澄明度均良好，所以作者筛选了甘露醇、乳糖、氯化钠、葡萄糖、磷酸氢二钠等5种价廉易得、应用广泛的赋形剂。分别称取5种赋形剂适量，加入适量注射用水，配制成一定浓度的溶液，微孔滤膜滤过，备用；量取微孔滤膜滤过后的蚂蟥精制液5份，分别加入不同的赋形剂溶液，每组3个比例，使最终浓度为相当于蚂蟥药材1 g/ml，以外观、色泽、溶解性、溶液的澄明度、pH值等指标考察处方的合理性。结果用甘露醇作为支持剂的样品形态饱满、疏松细腻、色泽均匀、物料体积不变、溶解性好、溶液澄明，且pH值在冻干前后无明显变化。所以选定甘露醇作为本冻干制剂的赋形剂。
甘露醇在注射剂中的用量范围是1%～10%。本实验分别加入1%～10%的甘露醇至澄明的蚂蟥活性部位水溶液中，每支2 ml分装，预冻，冻干，考察甘露醇用量对制剂的影响，结果表明支持剂甘露醇用量大，则粉针成型性、色泽好，但用量过小或过大，成型性就差些，因此确定甘露醇的用量为5%。
2.2.3 预冻液pH值的确定注射剂的pH范围为4～9。根据上述结果，选定处方，将蚂蟥活性部位加入甘露醇，配备预冻液。并在4～9之间调节成不同pH值，每支2 ml罐装，预冻，冻干，结果表明预冻液的pH值对制剂的成型性和外观色泽影响不大，但再溶解性和澄明度在pH值 > 6时不合格。为了对有效成分进行进一步的保护，每支加入0.9%的氯化钠，结果制剂的成型性、再溶解度和澄清度在pH值到达pH值 ≤7时均合格。由以上实验的结果可以确定蚂蟥冻干粉针的处方为：蚂蟥活性部位120 g，甘露醇100 g，氯化钠18 g，加注射用水至2 000 ml，均匀混合，调节pH值至（6.0 ± 0.5），滤过，分装1 000瓶蚂蟥注射液。
2.2.4 冻干优化将本品置于－70℃冻干机中，待其冷却至－50℃以下，再预冻6 h，抽真空8 h，然后缓慢升温至－18℃左右（本制剂的最低共熔点为－18℃），再以6℃/h的速度升温至35℃，保温干燥2 h，即得。此冻干曲线在不同的机器上要做一定的调整，以得到最佳的冻干效果。
蚂蟥是中药水蛭的药材之一，在我国大多数地区，是商品水蛭中最常见的一种。本课题组前期对蚂蟥药材中的抗凝血活性成分进行了追踪分离，得到了系列抗凝活性物质，其中活性最强的物质命名为蚂蟥多肽（whitmanin），可作为蚂蟥抗凝活性的指标成分［1，2］。由于水蛭注射液具有显着的抗凝、溶栓作用，且疗效确切，因此，其作为医院制剂在临床上广泛应用。
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1 仪器与材料
岛津LC－10AT高效液相色谱系统，包括SPD－10A紫外检测器和Anastar色谱工作站；whitmanin对照品，本研究室自制（纯度 > 98%）；蚂蟥药材（长沙县医药公司提供，经沈阳药科大学崔征教授鉴定）；乙腈为色谱纯，其余试剂为分析纯。
2 方法与结果
2.1 蚂蟥有效成分的提取采用正交实验总结出以下提取精制工艺［3］：取蚂蟥药材，粉碎后加4倍量40%的丙酮，常温浸渍提取4次，24 h/次；提取液浓缩后先用60%乙醇沉淀除去杂质，再用85%的乙醇沉淀出抗凝血活性组分；85%乙醇沉淀经真空干燥，得活性部位。
2.2 蚂蟥冻干粉针的制备工艺
2.2.1 剂量及冻干体积的确定2005版《中国药典》对3个品种水蛭的剂量均规定为1.5～3 g；本研究组药理实验结果也证明蚂蟥在该范围内安全有效［4］，因此本研究的蚂蟥冻干粉针的剂量定为每支相当于蚂蟥药材2 g。
取蚂蟥活性部位5份，每份约120 mg（相当于原药材2 g），分别用注射用水稀释至1，2，3，4和5 ml，轻轻振摇，使其溶解，观察本品的溶解情况和溶液状况。除体积为1 ml的样品水溶液相对较粘稠外，其它各体积的样品水溶液均表现为粘稠度小、澄清度高。考虑冻干制剂的制备工艺和临床用药的方便，以及配制药液的溶剂的体积应在满足装量差异要求、溶解规定剂量主药以及使冻干产品复溶性好的前提下尽可能小的原则，确定冻干体积为2 ml。
2.2.2 赋形剂种类和用量的筛选冻干制剂的制备工艺关键在于赋形剂种类和用量的选择，单独用蚂蟥活性部位水溶液进行冻干，坍塌严重，而且色泽棕黄，但再溶解性和澄明度均良好，所以作者筛选了甘露醇、乳糖、氯化钠、葡萄糖、磷酸氢二钠等5种价廉易得、应用广泛的赋形剂。分别称取5种赋形剂适量，加入适量注射用水，配制成一定浓度的溶液，微孔滤膜滤过，备用；量取微孔滤膜滤过后的蚂蟥精制液5份，分别加入不同的赋形剂溶液，每组3个比例，使最终浓度为相当于蚂蟥药材1 g/ml，以外观、色泽、溶解性、溶液的澄明度、pH值等指标考察处方的合理性。结果用甘露醇作为支持剂的样品形态饱满、疏松细腻、色泽均匀、物料体积不变、溶解性好、溶液澄明，且pH值在冻干前后无明显变化。所以选定甘露醇作为本冻干制剂的赋形剂。
甘露醇在注射剂中的用量范围是1%～10%。本实验分别加入1%～10%的甘露醇至澄明的蚂蟥活性部位水溶液中，每支2 ml分装，预冻，冻干，考察甘露醇用量对制剂的影响，结果表明支持剂甘露醇用量大，则粉针成型性、色泽好，但用量过小或过大，成型性就差些，因此确定甘露醇的用量为5%。
2.2.3 预冻液pH值的确定注射剂的pH范围为4～9。根据上述结果，选定处方，将蚂蟥活性部位加入甘露醇，配备预冻液。并在4～9之间调节成不同pH值，每支2 ml罐装，预冻，冻干，结果表明预冻液的pH值对制剂的成型性和外观色泽影响不大，但再溶解性和澄明度在pH值 > 6时不合格。为了对有效成分进行进一步的保护，每支加入0.9%的氯化钠，结果制剂的成型性、再溶解度和澄清度在pH值到达pH值 ≤7时均合格。由以上实验的结果可以确定蚂蟥冻干粉针的处方为：蚂蟥活性部位120 g，甘露醇100 g，氯化钠18 g，加注射用水至2 000 ml，均匀混合，调节pH值至（6.0 ± 0.5），滤过，分装1 000瓶蚂蟥注射液。
2.2.4 冻干优化将本品置于－70℃冻干机中，待其冷却至－50℃以下，再预冻6 h，抽真空8 h，然后缓慢升温至－18℃左右（本制剂的最低共熔点为－18℃），再以6℃/h的速度升温至35℃，保温干燥2 h，即得。此冻干曲线在不同的机器上要做一定的调整，以得到最佳的冻干效果。
蚂蟥是中药水蛭的药材之一，在我国大多数地区，是商品水蛭中最常见的一种。本课题组前期对蚂蟥药材中的抗凝血活性成分进行了追踪分离，得到了系列抗凝活性物质，其中活性最强的物质命名为蚂蟥多肽（whitmanin），可作为蚂蟥抗凝活性的指标成分［1，2］。由于水蛭注射液具有显着的抗凝、溶栓作用，且疗效确切，因此，其作为医院制剂在临床上广泛应用。
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