观察来氟米特联合激素治疗IgA肾病的疗效 花钱发核心期刊论文
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肾病综合征为主肾病综合征患者给予强的松以及细胞免疫抑制剂或环孢素疗效有限，副作用较明显。来氟米特（爱诺华）是近年来出现的一种新型免疫抑制剂。来氟米特(1eflunomide)商品名爱诺华(Arava)，属嗯唑类化合物，是一种新型的、具有抗病毒作用的小分子量免疫抑制剂，是第一个被美国FDA批准的，能改变类风湿关节炎(RA)病程及减轻骨质破坏的药物，目前在国内外正逐步应用于移植和肾脏病领域。来氟米特（爱诺华）为具有抗增殖活性的异恶唑类免疫抑制剂，其作用机制主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成，对肾病综合征的治疗有较好的疗效，且副作用少，值得临床医生借鉴。爱诺华在治疗肾病综合征的用法及维持剂量、疗程以及远期疗效尚待进一步研究。
我们自应用来氟米特（爱诺华）治疗经常规疗法无效的此类IgA肾病12例，取得了较好的疗效，现报告如下：
1 临床资料
1.1 病例资料：12例均为行肾穿刺病理活检确诊的IgA肾病，并有不同程度的水肿，尿蛋白＞3.5g/d的IgA肾病血浆白蛋白＜30g/L等肾病综合征的表现，并排除了继发性肾病的可能性。男性7例，女性5例，病程8～24月，年龄14～38岁，平均25.4±8.6岁。全部患者均接受过正规激素为主的综合治疗，4例曾接受环磷酰胺治疗，效果不佳。肾活检病理检查全部病例免疫荧光均以系膜区IgA沉着为主,按病理分级Ⅰ级2例、Ⅱ级5例、Ⅲ级4例、Ⅳ级1例。肾血管、间质有不同程度炎性细胞侵润及纤维化、少部分伴血管炎。其中4例作了重复肾活检。
1.2 治疗方法：12例均给予来氟米特（爱诺华）50mg/ｄ，共3d，继以20mg/ｄ维持，同时口服强的松30～40mg/ｄ开始，8周逐渐减量并以15～20mg/ｄ维持，观察6个月，辅以潘生丁、ACEI制剂及利尿剂。观察期间停用其它免疫抑制药物及细胞毒药物。
1.3 观察项目：观察治疗前后24ｈ尿蛋白定量、血清白蛋白（ALB）、血胆固醇（Chol）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、肝功能、血常规，以及用药期间所有不良反应。停药后随访半年，完全缓解定义：24h尿蛋白定量小于0.5g，肾功能正常；部分缓解定义：24h尿蛋白下降一半，肾功能正常。
1.4 统计方法：用SPSS10.0软件包处理数据，所有计量资料均采用±ｓ表示,治疗前后的比较采用ｔ检验。
2 结果
2.1 疗效判断：①完全缓解：临床症状消失，水肿消退，24ｈ尿蛋白＜0.3ｇ，ALB>30ｇ/Ｌ，肾功能正常。② 显著缓解：临床症状消失，24ｈ尿蛋白＜1.5ｇ，ALB较前显著升高，肾功能正常或显著好转。③ 部分缓解：临床症状消失，24ｈ尿蛋白定量较前下降50%以上，但仍＞1.5ｇ/24h ，ALB较前升高，但仍＜30ｇ/Ｌ，肾功能稳定。④ 无效：临床症状无改善，仍为肾病综合征状态或24ｈ尿蛋白定量下降未达到治疗前的一半，肾功能无变化或恶化。
2.2 疗效观察：用药后完全缓解3例（25.0.3%），显著缓解2例（16.7%），部分缓解3例（25.0%），无效4例（33.3%），总有效率66.7%。4例重复肾活检显示：系膜增生程度减轻，节段硬化和球囊粘连减少，肾间质浸润减少，系膜区IgA荧光强度也减弱，1例20%新月体全部消失。治疗前后24ｈ尿蛋白定量、ALB、Chol、BUN、Scr均有疗效。
2.3 不良反应：有2例谷丙转氨酶轻度升高，3例于用药2～4周内出现轻度腹泻及乏力，持续3～5d临床分析分可自行缓解，1例出现带状疮疹，1周后缓解。12例均无血白细胞、血小板、血红蛋白减低及肾功能损害加重。所有患者均未停药。
3 讨论
目前IgA肾病的发病机理并不十分清楚，约有20%～50%病人在20年后发展为终末期肾脏病［1］。大量蛋白尿是促进肾小球硬化、加速肾功能损害的主要原因之一，故对以肾病综合征为主要表现的IgA肾病，治疗上宜以降低蛋白尿、减缓肾功能恶化为主。目前普遍认为［2］，尿蛋白控制在＜0.5g/d，能有效的抑制肾小球硬化，同时水肿、低蛋白血症也能得到改善。
来氟米特口服易吸收，生物利用度为80％，饮食对其血药浓度影响较小，口服后在体内产生活性产物M1发挥主要作用。其血浆浓度非常低，血浆半衰期为30d。在临床应用中，使用3d负荷剂量(100mg／d)可以快速达到稳态血药浓度。M1主要分布于肝、肾、皮肤组织，脑组织分布少，与血浆蛋白结合率为99.3％。肝细胞质和细胞微粒体是药物代谢部位。活性代谢物M1进一步代谢后从肾脏及胆汁排泄，43％从尿中排泄，48％从粪便中排泄，活性炭和消胆胺可以促进药物代谢，使体内M1的半衰期从大于1周降至约1天。
来氟米特（爱诺华）是一种新型的小分子免疫抑制剂，具有多种免疫抑制机制［3］：①能选择性、可逆性抑制嘧啶合成的限速酶 二氢乳酸脱氢酶；②抑制酪氨酸激酶的活性和细胞的粘附，抑制中性粒细胞的趋化和表达；③抑制抗体的产生和分泌，抑制Ｂ淋巴细胞的增殖；④阻断NF κB的活化，NF κB是一种转录因子，在炎症时表达及活化，阻断NF κB的活化可以有明确的抗炎作用。对肾病综合征的治疗有较好的疗效，且副作用少，值得临床医生借鉴。
近年来国内外［4，5］将其用于类风湿性关节炎、狼疮性肾炎、肾移植等，证明其是安全有效的免疫抑制剂，而且基本上没有肾毒性，这是环孢素A所不能比拟的。正是基于上述国内外的经验，我们将其应用于经常规激素疗法无效的以肾病综合征为主要表现的IgA肾病，初步观察显示对于有效地控制蛋白尿有较好的疗效，总有效率为66.7%，不良反应轻，部分重复肾活检显示肾组织学病理改变也明显好转。由于应用的例数较少，观察时间较短，有待于我们今后进一步积累经验。
治疗中我们发现，疗效与本病的病理类型有着密切的关系。病理分级越高，疗效越不好。无效者均为Ⅳ、Ⅴ级。因此，我们强调治疗要密切依靠病理，不要盲目治疗造成治疗过度，招致严重副作用，甚至加重病情。
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肾病综合征为主肾病综合征患者给予强的松以及细胞免疫抑制剂或环孢素疗效有限，副作用较明显。来氟米特（爱诺华）是近年来出现的一种新型免疫抑制剂。来氟米特(1eflunomide)商品名爱诺华(Arava)，属嗯唑类化合物，是一种新型的、具有抗病毒作用的小分子量免疫抑制剂，是第一个被美国FDA批准的，能改变类风湿关节炎(RA)病程及减轻骨质破坏的药物，目前在国内外正逐步应用于移植和肾脏病领域。来氟米特（爱诺华）为具有抗增殖活性的异恶唑类免疫抑制剂，其作用机制主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成，对肾病综合征的治疗有较好的疗效，且副作用少，值得临床医生借鉴。爱诺华在治疗肾病综合征的用法及维持剂量、疗程以及远期疗效尚待进一步研究。
我们自应用来氟米特（爱诺华）治疗经常规疗法无效的此类IgA肾病12例，取得了较好的疗效，现报告如下：
1 临床资料
1.1 病例资料：12例均为行肾穿刺病理活检确诊的IgA肾病，并有不同程度的水肿，尿蛋白＞3.5g/d的IgA肾病血浆白蛋白＜30g/L等肾病综合征的表现，并排除了继发性肾病的可能性。男性7例，女性5例，病程8～24月，年龄14～38岁，平均25.4±8.6岁。全部患者均接受过正规激素为主的综合治疗，4例曾接受环磷酰胺治疗，效果不佳。肾活检病理检查全部病例免疫荧光均以系膜区IgA沉着为主,按病理分级Ⅰ级2例、Ⅱ级5例、Ⅲ级4例、Ⅳ级1例。肾血管、间质有不同程度炎性细胞侵润及纤维化、少部分伴血管炎。其中4例作了重复肾活检。
1.2 治疗方法：12例均给予来氟米特（爱诺华）50mg/ｄ，共3d，继以20mg/ｄ维持，同时口服强的松30～40mg/ｄ开始，8周逐渐减量并以15～20mg/ｄ维持，观察6个月，辅以潘生丁、ACEI制剂及利尿剂。观察期间停用其它免疫抑制药物及细胞毒药物。
1.3 观察项目：观察治疗前后24ｈ尿蛋白定量、血清白蛋白（ALB）、血胆固醇（Chol）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、肝功能、血常规，以及用药期间所有不良反应。停药后随访半年，完全缓解定义：24h尿蛋白定量小于0.5g，肾功能正常；部分缓解定义：24h尿蛋白下降一半，肾功能正常。
1.4 统计方法：用SPSS10.0软件包处理数据，所有计量资料均采用±ｓ表示,治疗前后的比较采用ｔ检验。
2 结果
2.1 疗效判断：①完全缓解：临床症状消失，水肿消退，24ｈ尿蛋白＜0.3ｇ，ALB>30ｇ/Ｌ，肾功能正常。② 显著缓解：临床症状消失，24ｈ尿蛋白＜1.5ｇ，ALB较前显著升高，肾功能正常或显著好转。③ 部分缓解：临床症状消失，24ｈ尿蛋白定量较前下降50%以上，但仍＞1.5ｇ/24h ，ALB较前升高，但仍＜30ｇ/Ｌ，肾功能稳定。④ 无效：临床症状无改善，仍为肾病综合征状态或24ｈ尿蛋白定量下降未达到治疗前的一半，肾功能无变化或恶化。
2.2 疗效观察：用药后完全缓解3例（25.0.3%），显著缓解2例（16.7%），部分缓解3例（25.0%），无效4例（33.3%），总有效率66.7%。4例重复肾活检显示：系膜增生程度减轻，节段硬化和球囊粘连减少，肾间质浸润减少，系膜区IgA荧光强度也减弱，1例20%新月体全部消失。治疗前后24ｈ尿蛋白定量、ALB、Chol、BUN、Scr均有疗效。
2.3 不良反应：有2例谷丙转氨酶轻度升高，3例于用药2～4周内出现轻度腹泻及乏力，持续3～5d临床分析分可自行缓解，1例出现带状疮疹，1周后缓解。12例均无血白细胞、血小板、血红蛋白减低及肾功能损害加重。所有患者均未停药。
3 讨论
目前IgA肾病的发病机理并不十分清楚，约有20%～50%病人在20年后发展为终末期肾脏病［1］。大量蛋白尿是促进肾小球硬化、加速肾功能损害的主要原因之一，故对以肾病综合征为主要表现的IgA肾病，治疗上宜以降低蛋白尿、减缓肾功能恶化为主。目前普遍认为［2］，尿蛋白控制在＜0.5g/d，能有效的抑制肾小球硬化，同时水肿、低蛋白血症也能得到改善。
来氟米特口服易吸收，生物利用度为80％，饮食对其血药浓度影响较小，口服后在体内产生活性产物M1发挥主要作用。其血浆浓度非常低，血浆半衰期为30d。在临床应用中，使用3d负荷剂量(100mg／d)可以快速达到稳态血药浓度。M1主要分布于肝、肾、皮肤组织，脑组织分布少，与血浆蛋白结合率为99.3％。肝细胞质和细胞微粒体是药物代谢部位。活性代谢物M1进一步代谢后从肾脏及胆汁排泄，43％从尿中排泄，48％从粪便中排泄，活性炭和消胆胺可以促进药物代谢，使体内M1的半衰期从大于1周降至约1天。
来氟米特（爱诺华）是一种新型的小分子免疫抑制剂，具有多种免疫抑制机制［3］：①能选择性、可逆性抑制嘧啶合成的限速酶 二氢乳酸脱氢酶；②抑制酪氨酸激酶的活性和细胞的粘附，抑制中性粒细胞的趋化和表达；③抑制抗体的产生和分泌，抑制Ｂ淋巴细胞的增殖；④阻断NF κB的活化，NF κB是一种转录因子，在炎症时表达及活化，阻断NF κB的活化可以有明确的抗炎作用。对肾病综合征的治疗有较好的疗效，且副作用少，值得临床医生借鉴。
近年来国内外［4，5］将其用于类风湿性关节炎、狼疮性肾炎、肾移植等，证明其是安全有效的免疫抑制剂，而且基本上没有肾毒性，这是环孢素A所不能比拟的。正是基于上述国内外的经验，我们将其应用于经常规激素疗法无效的以肾病综合征为主要表现的IgA肾病，初步观察显示对于有效地控制蛋白尿有较好的疗效，总有效率为66.7%，不良反应轻，部分重复肾活检显示肾组织学病理改变也明显好转。由于应用的例数较少，观察时间较短，有待于我们今后进一步积累经验。
治疗中我们发现，疗效与本病的病理类型有着密切的关系。病理分级越高，疗效越不好。无效者均为Ⅳ、Ⅴ级。因此，我们强调治疗要密切依靠病理，不要盲目治疗造成治疗过度，招致严重副作用，甚至加重病情。
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