抗凝系统实验室检查临床意义 电气发核心期刊论文
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因为抗凝系统的相关蛋白质的功能是抗凝血作用，一旦其含量减少或活性减低，都会导致血液的高凝状态或血栓性疾病。而如果其活性增强又会导致出血性疾病。
抗凝系统异常分为先天性和获得性两种：
1．先天性疾病
见于先天性PC、PS、AT-Ⅲ、TFPI缺乏症，其临床多表现为反复的原因不明的血栓形成。多为深静脉血栓。
2．获得性疾病
(1)获得性PC活性与含量减低：DIC、呼吸窘迫综合征、肝功能不全、手术后及口服双香豆抗凝剂。
(2)获得性PS降低：见于肝功能障碍，口服双香豆抗凝药物等。
(3)获得性抗凝活性增强：肝素使用过量；抗因子Ⅷ、Ⅸ抗体形成；蛇咬伤、水蛭咬伤、溶栓药物过量。
诊断思路
(一)AT-Ⅲ减低
AT-Ⅲ减低见于先天性和获得性AT-Ⅲ缺乏症。由于AT-Ⅲ主要功能是抗凝，所以 AT-Ⅲ减低主要表现为血栓前状态(易栓症)或血栓性疾病(多为静脉血栓形成)。
1．先天性AT-Ⅲ减低
多为遗传性AT-Ⅲ缺乏症。有或无血栓形成史，有血栓形成史者静脉血栓较动脉血栓多见。遗传性AT-Ⅲ缺乏症为常染色体显性遗传，分两种类型：
Ⅰ型：AT-Ⅲ活性与AT-Ⅲ含量平行性降低(常<50%)
Ⅱ型：AT-Ⅲ活性减低而AT-Ⅲ含量正常
对疑似患者在检查AT-Ⅲ活性与AT-Ⅲ含量的基础上，可做先天性基因缺陷检查。
2．获得性AT-Ⅲ减低
为获得性AT-Ⅲ缺乏症，多继发于以下几种情况：①各种肝病(肝实质损伤、药物中毒、酒精肝、肝硬化、重症肝炎、肝癌晚期等)。②抗凝血酶Ⅲ丢失增多：如肾脏疾病。③抗凝血酶Ⅲ消耗增多：如大手术之后或DIC，各种原因所造成的血液凝固性增高，抗凝血酶Ⅲ中和活化的凝血因子，以致消耗增加。④长期服用雌激素治疗等。⑤败血症。
(二)PC减低
PC减低为蛋白C缺乏症，患者有血栓形成增加的倾向。本病分先天性(遗传性)及获得性两类。
1．先天性(遗传性)蛋白C缺乏症
遗传性近日渐多见，有学者报道蛋白C缺乏症在亚洲较西方国家更多见。发生率约为人群的1/16 000，在有静脉血栓史的人群中占2%～3%。本病属于常染色体显性或不完全显性遗传。蛋白C基因定位2号染色体，基因长12kb，由8个外显子组成，已鉴定出若干种缺失型及点突变病例，也有涉及mRAN加工缺陷者。蛋白C缺乏症存在高度遗传的异质性。纯合子与杂合子临床表现截然不同。杂合子的表现无明显诱因反复出现血栓形成，约有半数40岁以前有过深部静脉形成和(或)肺栓塞。血栓性静脉炎、脑静脉、或皮肤微血管栓塞出现皮肤坏死是本病特有表现。本病虽有较高血栓形成倾向，但在妊娠、外科手术或外伤后不一定有血栓形成。
2．获得性蛋白C缺乏症
常见于急、慢性肝病。肝脏为合成蛋白C的所在。肝脏合成能力的降低与疾病严重程度相一致。其他弥散性血管内凝血。恶性肿瘤、急性白血病、新生儿及哺乳期婴儿，蛋白C的活性常降低。
用双香豆素类药物治疗可以引起维生素K依赖因子-ⅡⅦⅨⅩ及蛋白C的减少。由于蛋白C半衰期短仅6h，比其他凝血因子先降低，因此治疗后可促发高凝状况，引起皮肤血管内血栓及坏死。
(三)活化蛋白C抵抗(APCR)症
荷兰学者Dahlback于1993年首次对活化蛋白C抵抗(APCR，activated protein Cresistance)进行描述，其在研究中发现，在健康人血中加入外源性APC后，APTT时间延长，因为凝血因子Va及Ⅷa被APC所灭活；而某些患者的APTT时间并不能因为加入APC而延长，证明有一种APC抵抗表型存在。
对APCR筛查，可选择以下实验项目的优选组合：APC-SR<2.0或n-APC-SR<0．84(纯合子型<0.4，杂合子型在0.4～0.7)。如有以上异常，可检查FⅤ基因，90%可找到FV506位Arg→Gln突变(Leiden突变)。本症在东南亚地区(中国)罕见。
(四)Ps减低
血浆PS减低为蛋白s缺乏症。是由于先天性(基因缺陷)和获得性(凝血障碍)原因所引起的血栓病。其临床特点是有或无血栓形成史，有者以静脉血栓为多见。
(五)TFPI活性增高
血浆中组织因子途径抑制物(TFPI)有如下几种存在形式：相对分子质量为36000和43000，以及各种truncated形式。几乎10%的TFPI由血小板携带，当血小板被凝血酶激活时，释放出TFPI。因此，在伤口位置，血小板聚集处TFPI的水平升高。另有学者报道老年人、妊娠期妇女、肾衰竭等情况下TFPI水平有升高。动脉粥样硬化(athero-sclerosis，AS)患者有组织因子TF的高表达，作为对TF升高的一种代偿性调节，TFPI在AS中表达水平也是升高的。
获得性TFPI活性增强常见于组织损伤引起感染、DIC或血栓性疾病时，将TFPI作为抗凝制剂进行抗凝治疗情况下。
(六)TFPI活性减低
因为TFPI可抑制FXa和FⅦa/TF复合物，最后形成Xa-Ⅶa/TF/TFPI复合物，从而抑制外源性凝血途径。所以TFPI活性减低就会导致外源性凝血途径活性相对增强，从而导致血栓性疾病。尤其是在严重创伤、广泛手术、脓毒血症、休克、DIC以及血栓性疾病等组织因子活性增强，外源性凝血途径相应增高的基础疾病情况下。
1．TFPI减低与深静脉血栓
Dahm等发现游离型和总TFPI的减少是深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)的危险因素。TF与TFPI之间的失衡，即TFPI对外源性凝血的调控不足是DVT发生的重要原因。重组人TFPIl～161(即缺乏K3和C末端的TFPI)在治疗兔颈静脉血栓时，有着与肝素同样的效力，但出血等不良反应明显减少。因此，TFPI有可能取代肝素应用于术后DVT的预防和治疗。
2．TFPI减低与感染性疾病
TFPI减低与败血症、肺炎等感染性疾病密切相关， TFPI治疗能够显著改善严重感染动物的症状并提高其存活率充分证明这点。
3．TFPI与恶性肿瘤
许多恶性肿瘤，如结肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌等，都伴有不同程度的凝血功能紊乱，该现象称为特鲁索综合征(Trousseau syndrome)，表现为 TF的高表达和TFPI的活性降低。
(七)病理性抗凝物质活性增高
病理性抗凝物质活性增高多见于以下情况。
1．继发于自身免疫性疾病
在多种自身免疫性疾病如红斑狼疮时，患者血清中会产生多种自身抗体包括抗磷脂抗体。这种抗体会产生两方面作用：①竞争抑制多种依赖磷脂表面的凝血因子如FⅫ、FⅪ、FⅨ、FⅩ等，从而抑制凝血因子的活性，导致血液低凝状态或出血。②通过干扰血栓调节蛋白TM对蛋白C系统的活化，使抗凝活性减低，进而导致血液的高凝状态甚至血栓的形成。
2．获得性FⅧ抑制物
血友病A患者反复输注FⅧ制品后，机体产生FⅧ抑制物。
3．肝素样抗凝物质增多
可继发于严重的肝病、急性白血病、恶性浆细胞病等，临床有皮下瘀斑、血尿等表现。
对病理性抗凝物质增多的实验检查，可用PT、APTT、TT联合筛查，如果PT、APTT均延长，TT正常，去除凝血因子本身的原因，多为继发于自身免疫病的抗磷脂综合征；如果PT、APTT、TT均延长，见于异常抗凝物质增多和纤溶活性增强。确诊实验可选用肝素定量实验，抗FⅧ抗体检测。
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因为抗凝系统的相关蛋白质的功能是抗凝血作用，一旦其含量减少或活性减低，都会导致血液的高凝状态或血栓性疾病。而如果其活性增强又会导致出血性疾病。
抗凝系统异常分为先天性和获得性两种：
1．先天性疾病
见于先天性PC、PS、AT-Ⅲ、TFPI缺乏症，其临床多表现为反复的原因不明的血栓形成。多为深静脉血栓。
2．获得性疾病
(1)获得性PC活性与含量减低：DIC、呼吸窘迫综合征、肝功能不全、手术后及口服双香豆抗凝剂。
(2)获得性PS降低：见于肝功能障碍，口服双香豆抗凝药物等。
(3)获得性抗凝活性增强：肝素使用过量；抗因子Ⅷ、Ⅸ抗体形成；蛇咬伤、水蛭咬伤、溶栓药物过量。
诊断思路
(一)AT-Ⅲ减低
AT-Ⅲ减低见于先天性和获得性AT-Ⅲ缺乏症。由于AT-Ⅲ主要功能是抗凝，所以 AT-Ⅲ减低主要表现为血栓前状态(易栓症)或血栓性疾病(多为静脉血栓形成)。
1．先天性AT-Ⅲ减低
多为遗传性AT-Ⅲ缺乏症。有或无血栓形成史，有血栓形成史者静脉血栓较动脉血栓多见。遗传性AT-Ⅲ缺乏症为常染色体显性遗传，分两种类型：
Ⅰ型：AT-Ⅲ活性与AT-Ⅲ含量平行性降低(常<50%)
Ⅱ型：AT-Ⅲ活性减低而AT-Ⅲ含量正常
对疑似患者在检查AT-Ⅲ活性与AT-Ⅲ含量的基础上，可做先天性基因缺陷检查。
2．获得性AT-Ⅲ减低
为获得性AT-Ⅲ缺乏症，多继发于以下几种情况：①各种肝病(肝实质损伤、药物中毒、酒精肝、肝硬化、重症肝炎、肝癌晚期等)。②抗凝血酶Ⅲ丢失增多：如肾脏疾病。③抗凝血酶Ⅲ消耗增多：如大手术之后或DIC，各种原因所造成的血液凝固性增高，抗凝血酶Ⅲ中和活化的凝血因子，以致消耗增加。④长期服用雌激素治疗等。⑤败血症。
(二)PC减低
PC减低为蛋白C缺乏症，患者有血栓形成增加的倾向。本病分先天性(遗传性)及获得性两类。
1．先天性(遗传性)蛋白C缺乏症
遗传性近日渐多见，有学者报道蛋白C缺乏症在亚洲较西方国家更多见。发生率约为人群的1/16 000，在有静脉血栓史的人群中占2%～3%。本病属于常染色体显性或不完全显性遗传。蛋白C基因定位2号染色体，基因长12kb，由8个外显子组成，已鉴定出若干种缺失型及点突变病例，也有涉及mRAN加工缺陷者。蛋白C缺乏症存在高度遗传的异质性。纯合子与杂合子临床表现截然不同。杂合子的表现无明显诱因反复出现血栓形成，约有半数40岁以前有过深部静脉形成和(或)肺栓塞。血栓性静脉炎、脑静脉、或皮肤微血管栓塞出现皮肤坏死是本病特有表现。本病虽有较高血栓形成倾向，但在妊娠、外科手术或外伤后不一定有血栓形成。
2．获得性蛋白C缺乏症
常见于急、慢性肝病。肝脏为合成蛋白C的所在。肝脏合成能力的降低与疾病严重程度相一致。其他弥散性血管内凝血。恶性肿瘤、急性白血病、新生儿及哺乳期婴儿，蛋白C的活性常降低。
用双香豆素类药物治疗可以引起维生素K依赖因子-ⅡⅦⅨⅩ及蛋白C的减少。由于蛋白C半衰期短仅6h，比其他凝血因子先降低，因此治疗后可促发高凝状况，引起皮肤血管内血栓及坏死。
(三)活化蛋白C抵抗(APCR)症
荷兰学者Dahlback于1993年首次对活化蛋白C抵抗(APCR，activated protein Cresistance)进行描述，其在研究中发现，在健康人血中加入外源性APC后，APTT时间延长，因为凝血因子Va及Ⅷa被APC所灭活；而某些患者的APTT时间并不能因为加入APC而延长，证明有一种APC抵抗表型存在。
对APCR筛查，可选择以下实验项目的优选组合：APC-SR<2.0或n-APC-SR<0．84(纯合子型<0.4，杂合子型在0.4～0.7)。如有以上异常，可检查FⅤ基因，90%可找到FV506位Arg→Gln突变(Leiden突变)。本症在东南亚地区(中国)罕见。
(四)Ps减低
血浆PS减低为蛋白s缺乏症。是由于先天性(基因缺陷)和获得性(凝血障碍)原因所引起的血栓病。其临床特点是有或无血栓形成史，有者以静脉血栓为多见。
(五)TFPI活性增高
血浆中组织因子途径抑制物(TFPI)有如下几种存在形式：相对分子质量为36000和43000，以及各种truncated形式。几乎10%的TFPI由血小板携带，当血小板被凝血酶激活时，释放出TFPI。因此，在伤口位置，血小板聚集处TFPI的水平升高。另有学者报道老年人、妊娠期妇女、肾衰竭等情况下TFPI水平有升高。动脉粥样硬化(athero-sclerosis，AS)患者有组织因子TF的高表达，作为对TF升高的一种代偿性调节，TFPI在AS中表达水平也是升高的。
获得性TFPI活性增强常见于组织损伤引起感染、DIC或血栓性疾病时，将TFPI作为抗凝制剂进行抗凝治疗情况下。
(六)TFPI活性减低
因为TFPI可抑制FXa和FⅦa/TF复合物，最后形成Xa-Ⅶa/TF/TFPI复合物，从而抑制外源性凝血途径。所以TFPI活性减低就会导致外源性凝血途径活性相对增强，从而导致血栓性疾病。尤其是在严重创伤、广泛手术、脓毒血症、休克、DIC以及血栓性疾病等组织因子活性增强，外源性凝血途径相应增高的基础疾病情况下。
1．TFPI减低与深静脉血栓
Dahm等发现游离型和总TFPI的减少是深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)的危险因素。TF与TFPI之间的失衡，即TFPI对外源性凝血的调控不足是DVT发生的重要原因。重组人TFPIl～161(即缺乏K3和C末端的TFPI)在治疗兔颈静脉血栓时，有着与肝素同样的效力，但出血等不良反应明显减少。因此，TFPI有可能取代肝素应用于术后DVT的预防和治疗。
2．TFPI减低与感染性疾病
TFPI减低与败血症、肺炎等感染性疾病密切相关， TFPI治疗能够显著改善严重感染动物的症状并提高其存活率充分证明这点。
3．TFPI与恶性肿瘤
许多恶性肿瘤，如结肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌等，都伴有不同程度的凝血功能紊乱，该现象称为特鲁索综合征(Trousseau syndrome)，表现为 TF的高表达和TFPI的活性降低。
(七)病理性抗凝物质活性增高
病理性抗凝物质活性增高多见于以下情况。
1．继发于自身免疫性疾病
在多种自身免疫性疾病如红斑狼疮时，患者血清中会产生多种自身抗体包括抗磷脂抗体。这种抗体会产生两方面作用：①竞争抑制多种依赖磷脂表面的凝血因子如FⅫ、FⅪ、FⅨ、FⅩ等，从而抑制凝血因子的活性，导致血液低凝状态或出血。②通过干扰血栓调节蛋白TM对蛋白C系统的活化，使抗凝活性减低，进而导致血液的高凝状态甚至血栓的形成。
2．获得性FⅧ抑制物
血友病A患者反复输注FⅧ制品后，机体产生FⅧ抑制物。
3．肝素样抗凝物质增多
可继发于严重的肝病、急性白血病、恶性浆细胞病等，临床有皮下瘀斑、血尿等表现。
对病理性抗凝物质增多的实验检查，可用PT、APTT、TT联合筛查，如果PT、APTT均延长，TT正常，去除凝血因子本身的原因，多为继发于自身免疫病的抗磷脂综合征；如果PT、APTT、TT均延长，见于异常抗凝物质增多和纤溶活性增强。确诊实验可选用肝素定量实验，抗FⅧ抗体检测。
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