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神经干细胞与中枢神经系统损伤的修复

　　由于内源性神经干细胞对中枢神经系统损伤的修复能力有限，神经细胞替代疗法作为一种潜在的治疗手段，具有广泛的应用前景。动物实验和|恼床研究表明，胎儿脑组织的移植物能改善Parkinson病症状，由于胎儿脑组织的来源以及伦理上的问题，限制了其应用。为了克服这些问题，人们对神经干细胞的移植产生了浓厚的兴趣。外源性的神经干细胞可以在宿主中枢神经系统内存活、分化和迁移，如把来源于人胚胎的神经干细胞移植到胚胎期或新生期大鼠以及灵长类动物脑内，神经干细胞能迁移至整个宿主脑内，并能在移植的位点进行区域特异性分化。进一步研究证实，神经干细胞在成年脑内，也能进行迁移和分化为成熟的神经元，同样从成年脑内分离到的神经干细胞移植到脑内同样具有广泛的分化潜能，如成年脊髓神经干细胞在海马齿状回可以分化为神经元，而移植到脊髓后，却丧失了分化为神经元的能力，只分化为星形胶质细胞。来源于成年海马的神经干细胞移植到成年大鼠脑室下区或头侧迁移通道(RostralmigratOlγstream，RMS)区内能产生嗅球神经元，表达嗅球神经元递质表型而不是海马神经元的表型，然而把这些细胞移植入成年海马时，却能产生新的海马神经元。虽然发育期和成年期中枢神经系统内的神经干细胞都具有分化增殖能力，但是年龄小的脑内的神经干细胞显示出更强的增殖能力。这些证据表明，外源性神经干细胞植入脑内，可以向多种类型神经细胞方向分化，而影响神经干细胞分化命运的主要因素是神经干细胞植入位点的微环境。

　　在中枢神经系统损伤中，用于神经干细胞移植研究较多的部位是神经元非再生的位点，而移植到神经元非再生部位的外游、性神经干细胞大多数情况下分化为胶质细胞，很难分化为神经元。如移植到脊髓的神经干细胞分化为星形胶质细胞，与内源性神经干细胞的反应致，调节神经干细胞分化的机制还不清楚。由此人们自然地怀疑神经干细胞对中枢神经系统损伤治疗的潜能性。但是，Ogawa等的研究结果却是令人鼓舞的，他们的研究结果显示，来源于大鼠胚胎脊髓的神经干细胞移植到受损伤的成年大院脊髓后，神经干细胞不是绝对不能分化为神经元，只有在个很窄的窗口期植入神经干细胞时，神经干细抱才能分化为神经元。因为损伤后，脊髓神经周围的微环境迅羞发生变化，产生许多炎症因子，如神经毒素，或诱导神经干细泡分化为星形胶质细胞的因子增加，如IL-2，IL-6，TNF0:等，洋在24h后快速下降，表明脊髓神经损伤急性期的环境不适合移植细胞的生存。如果在损伤第9d时移植神经干细胞歪Ij损伤的大鼠脊髓部位，神经干细胞能进行有丝分裂，产生神经元，并与突触形成，移植5周后前爪运动功能也得到了定的恢复。而在损伤后的几天内移植神经干细胞，移植细胞受炎症急性期内影响，不能分化为神经元，也不难想象出大多数证据表明神圣干细胞在损伤的脊髓部位为什么只分化为星形胶质细胞。主炎症慢性期移植细胞也是不合适的，因为慢性期癫痕的形成E止了轴突的延伸及突触的形成。当移植神经干细胞歪Ij脊髓神经轴突脱髓革肖的动物模型中，神经干细胞在脱髓革肖部位分仕情况与外伤时不完全一样。Akiyama等把人胚胎分离的神经干细胞移植到脱髓辑的成年脊髓，神经干细胞能分化为成熟的步突胶质细胞并使轴突髓黯重新形成。最近，Wenner百ten等证实，人胚胎神经干细胞在大鼠一侧脑外伤皮质部位能够存活，增殖，6周后移植的细胞迁移到海马，脱月底休，以及对侧的皮质，并分化为神经元和星形胶质细胞，没有分化为少突胶质细胞。

　　在某些中枢神经系统疾病中，主要以某一种特定类型的细胞缺失为特征，如Parkinson豆和Huntington's病，它们是由于分别缺乏分泌DA(dopamine)神经元和GABA神经元引起的神经系统症状，理想的治疗方法是分别为其提供DA神经元和GABA神经元。未分化的神经干细胞细胞移入Parkinson's病动物模型黑质区，移植的细胞不能分化为DA神经元，而只分化为胶质细胞。然而这些细胞在体外分化日后再移植，移植的细胞在损伤的部位能分化为神经元和胶质细胞。与脊髓损伤→样，说明损伤的局部环境不适合神经干细胞分化为神经元，而初步分化的神经干细胞的分化命运已经被决定，有些神经干细胞己经开始向神经无方向分化，而另些向胶质细胞分化，此时细胞的内在因素在神经干细胞分化过程中起了主要作用。虽然神经干细胞己经能分化为产生某种神经递质的细胞，但是细胞移植后能否有足够的能力改善受损伤的神经元的功能还不能肯定，因为移植到成年中枢神经系统疾病动物模型体内的细胞很难产生足够的分泌某种神经递质的细胞，如把富含DA神经元的细胞移植到咕齿类Parkinson!>病模型内，虽然受损伤的神经功能有所改善，但是观察中发现移植的DA神经元只有少数存活下来，而90%以上的移植细胞发生程序性死亡。从以上数据可以看出，未分化的神经干细胞移植到损伤的中枢神经系统内，受局部环境因素影响主要分化为星形胶质细胞，而当神经干细胞分化过程已启始，再移植到损伤的中枢神经系统不同位置，就有可能产生区域特异性的神经元。因此，在移植神经干细胞或神经前体细胞时，要注意移植位点的微环境，例如移植时间，移植位点(神经元再生或非再生位点)和宿主中枢神经系统损伤或疾病中损失的细胞类型，细胞替代疗法才能达到理想结果。

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